Załącznik

SZCZEGÓŁOWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DOŁĄCZANEJ DO WNIOSKU O DOPUSZCZENIE DO OBROTU DLA PRODUKTÓW LECZNICZYCH Wspólny Dokument Techniczny I. Dla potrzeb załącznika stosuje się definicję nowej substancji czynnej pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radio- farmaceutycznego określoną w wytycznych Komisji Europejskiej „Wytyczne dla Wnioskodawców” (Notice to Applicants (NtA)), zwanych dalej „NtA”, tom 2A Procedures for marketing authorisation, rozdział 1, załącznik I Definition of a new active substances. II. Przedstawienie dokumentacji dołączanej do wniosku CTD dzieli się na pięć Modułów. Zawartość Modułu 1 została określona przez Komisję Europejską we współpracy z odpowiednimi władzami państwa członkowskiego Unii Europejskiej lub państwa członkowskiego Europejskiego Porozu- mienia o Wolnym Handlu (EFTA) – strony umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, zwanego dalej „państwem członkowskim”, Europejską Agencją Leków (European Medicines Agency (EMA)), zwaną dalej „EMA”, oraz zaintereso- wanymi podmiotami. Moduły 2, 3, 4 i 5 są takie same dla wszystkich regionów Międzynarodowej Konferencji ds. Harmo- nizacji (International Conference of Harmonization (ICH)), zwanej dalej „ICH”. Moduł 1 zawiera informacje dotyczące spraw administracyjnych, regionalnych czy narodowych. Moduł ten zawiera szczegółowe wymagania w zakresie danych administracyjnych, w szczególności formularz wniosku, proponowaną Charak- terystykę Produktu Leczniczego (ChPL), zwaną dalej „ChPL”, oznakowanie opakowania, ulotkę. Moduł 2 zawiera szczegółowe podsumowania (podsumowanie jakości, przegląd/streszczenia danych nieklinicznych oraz przegląd/podsumowania danych klinicznych), które muszą być sporządzone przez osoby o odpowiednich kwalifika- cjach i doświadczeniu (ekspertów). Treść pojęcia „Raport eksperta” zamieszcza się w następujących dokumentach: ogól- nym podsumowaniu jakości, przeglądzie/streszczeniach danych nieklinicznych oraz przeglądzie/podsumowaniach danych klinicznych. Poprzednie „Raporty eksperta” zostały zastąpione Modułem 2. Eksperci muszą podpisać i dołączyć w specjal- nej części Modułu 1 (1.4.) krótką informację na temat swojego wykształcenia i wiedzy w danej dziedzinie. Moduł 3 zawiera dokumentację chemiczną, farmaceutyczną i biologiczną. Informacje te muszą mieć strukturę opisaną w wytycznej „ICH Jakość M4Q (R1): ogólne podsumowanie jakości (QOS) Moduł 2, Moduł 3: Jakość” (Guideline ICH Quality M4Q(R1): Quality Overall Summary of Module 2, Module 3: Quality). Jest to część dokumentacji odnosząca się do danych chemicznych i farmaceutycznych, łącznie z danymi dla produktów biologicznych/biotechnologicznych. Dokumentacja dotycząca badań toksykologicznych i farmakologicznych przeprowadzonych dla substancji czynnej oraz dla produktu leczniczego jest zawarta w streszczeniach danych nieklinicznych, zamieszczonych w Module 2 oraz w sprawo- zdaniach z badań nieklinicznych, zamieszczonych w Module 4. Sprawozdania te przedstawia się w kolejności opisanej w wy- tycznej „ICH bezpieczeństwo M4S(R2): podsumowanie oraz streszczenia danych nieklinicznych Moduł 2, struktura Modułu 4” (Guideline ICH Safety M4S(R2): nonclinical overview and nonclinical summaries of Module 2, organisation of Module 4). Dokumentacja dotycząca badań klinicznych przeprowadzonych dla produktu leczniczego jest zawarta w podsumowa- niach klinicznych zamieszczonych w Module 2 oraz w sprawozdaniach z badań klinicznych zamieszczonych w Module 5. Sprawozdania te powinny być przedstawione w kolejności opisanej w wytycznej „ICH skuteczność M4E(R1): przegląd kliniczny i podsumowania danych klinicznych Moduł 2, Moduł 5 sprawozdania z badań klinicznych” (Guideline ICH effi- cacy – M4E(R1) clinical overview and clinical summary of Module 2 Module 5: clinical study reports) – http://www.ich. org/cache/compo/276-254-1.html. Układ CTD Moduł 1 Regionalne informacje administracyjne 1.0. Nie wchodzi w skład CTD Moduł 2 CTD Spis treści 2.1. CTD CTD Wstęp 2.2. Ogólne podsumowanie jakości (QOS) 2.3. Przegląd niekliniczny 2.4. Przegląd kliniczny 2.5. Streszczenia danych nieklinicznych 2.6. Podsumowania kliniczne 2.7. Moduł 3 Jakość 3.0. Moduł 4 Sprawozdania z badań nieklinicznych 4.0. Moduł 5 Sprawozdania z badań klinicznych 5.0. Przygotowanie i struktura CTD W całym CTD informacje przedstawia się w sposób jednoznaczny i przejrzysty, co ułatwia ocenę podstawowych da- nych i pomaga oceniającemu szybko zorientować się w zawartości dokumentacji. Tekst i tabele powinny być umieszczone z zachowaniem marginesów, co pozwala na druk w formacie A4. Margines po lewej stronie powinien być wystarczająco szeroki, aby można było dokument połączyć w całość. Czcionka tekstu i tabel powinna być wystarczająco duża i czytelna, aby dokument można było łatwo przeczytać, również po skopiowaniu. Zaleca się użycie czcionki Times New Roman o roz- miarze 12 dla tekstu opisowego. Akronimy i skróty wyjaśnia się przy ich pierwszym użyciu w każdym z Modułów. Paginacja i podział Każdy dokument powinien zostać przygotowany zgodnie z wytyczną CPMP/ICH/2887/99 – struktura CTD – wersja 1. Informacje dotyczące narodowych wymagań administracyjnych Adresy organów narodowych, wymagana liczba kopii Modułów dokumentacji oraz inne informacje zostały podane na stronie internetowej Grupy koordynacyjnej ds. procedury wzajemnego uznania i zdecentralizowanej dla produktów leczni- czych stosowanych u ludzi (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh)), zwanej dalej „grupą koordynacyjną” – http://www.hma.eu/90.html. Wskazówki dotyczące różnych rodzajów wniosków CTD dotyczy wszystkich kategorii produktów leczniczych, w tym produktów radiofarmaceutycznych, nowych substan- cji czynnych, szczepionek, produktów leczniczych roślinnych oraz wszystkich rodzajów wniosków, w szczególności peł- nych, skróconych, dotyczących produktów biologicznych, chociaż mogą być konieczne pewne zmiany dostosowujące w przypadku określonych rodzajów wniosków, odpowiednich dla określonych rodzajów produktów leczniczych. CTD nie został opracowany w celu określenia, jakie badania są wymagane, aby produkt leczniczy uzyskał dopuszczenie do obrotu, ale aby przedstawić właściwą organizację informacji zamieszczanych w dokumentacji. Jeżeli informacje, które zamieszcza się pod danym nagłówkiem, nie są dostępne lub nie są wymagane, to w tym punkcie powinna znaleźć się uwaga „nie dotyczy” lub „nieistotne”, przy zachowaniu tytułu i numeru punktu, a w razie potrzeby w podsumowaniu jakości, prze- glądzie nieklinicznym oraz przeglądzie klinicznym zamieszcza się uzasadnienie braku badania. W przypadku wniosków dotyczących produktów leczniczych zawierających substancje czynne o ugruntowanym zasto- sowaniu medycznym, zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy, wniosków dotyczących odpowiedników referencyjnych produktów leczniczych, zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosków dla podobnych biologicznych produktów leczniczych, zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy, wniosków dla produktów leczniczych, o których mowa w art. 15 ust. 12 ustawy, oraz wniosków dotyczących zmiany w pozwoleniu wymagającej złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu podmioty odpowiedzialne muszą zwrócić szczególną uwagę na kwestie zgodności treści przeglądów/streszczeń danych nieklinicznych/podsumowań klinicznych z podstawą prawną wniosku. Podmioty odpowiedzialne powinny również zapoznać się z rozdziałem 1 NtA, tom 2A – Dopuszczanie do obrotu produktów leczniczych. Dla wniosków dotyczących produktów leczniczych będących odpowiednikami referencyjnych produktów leczniczych, produktów leczniczych, o których mowa w art. 15 ust. 7 ustawy, i wniosków dla produktów leczniczych, o których mowa w art. 15 ust. 12 ustawy, oraz wniosków dotyczących zmiany w pozwoleniu wymagającej złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu są akceptowane odniesienia do dokumentacji w dotychczasowym formacie NtA. Zmiana formatu wcześniej oce- nionej i zatwierdzonej dokumentacji na format CTD nie jest konieczna. 1. Wniosek odnoszący się do produktu leczniczego zawierającego substancje czynne o ugruntowanym zastosowa- niu medycznym W przypadku wniosków, dla których podstawą jest art. 16 ust. 1 ustawy/art. 10a dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczni- czych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, str. 67, z późn. zm.; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne rozdz. 13, t. 27, str. 69), zwanej dalej „dyrektywą 2001/83/WE”, przeglądy/streszczenia danych nieklinicznych/podsumo- wania kliniczne powinny wykazywać, że substancja czynna lub substancje czynne produktu leczniczego ma lub mają ugrun- towane zastosowanie medyczne oraz akceptowalny poziom bezpieczeństwa lub uznaną skuteczność, zgodnie z załączni- kiem I do dyrektywy 2001/83/WE. Podsumowania kliniczne i streszczenia danych nieklinicznych w Module 2 przedstawia się w formie tabelarycznej. Tabele nie są wymagane dla znanych od dawna substancji czynnych, jednak podaje się odpowiednie uzasadnienie. Przeglądy danych należy dołączyć. 2. Wniosek oparty na zgodzie innego podmiotu odpowiedzialnego zgodnie z art. 16 ust. 5 ustawy, wniosek odno- szący się do odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosek odno- szący się do produktu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu lecz- niczego zgodnie z art. 15 ust. 12 ustawy lub wniosek odnoszący się do podobnego biologicznego produktu lecz- niczego zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy 2a. Zgoda podmiotu odpowiedzialnego posiadającego pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego W przypadku wniosków, dla których podstawą jest art. 16 ust. 5 ustawy/art. 10c dyrektywy 2001/83/WE, można się powoływać na raporty ekspertów lub przeglądy/streszczenia danych nieklinicznych/podsumowania kliniczne pochodzące od podmiotu odpowiedzialnego posiadającego pierwotne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. 2b. Wniosek dotyczący odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego, wniosek odnoszący się do produktu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego lub wniosek od- noszący się do podobnego biologicznego produktu leczniczego W przypadku wniosków, dla których podstawą jest art. 15 ust. 1, 7 i 12 ustawy/art. 10 ust. 1, 3 i 4 dyrektywy 2001/83/WE, Moduł 2 zawiera podsumowanie jakości, przegląd danych nieklinicznych oraz przegląd danych klinicznych. Można rów- nież dołączyć streszczenia danych nieklinicznych i podsumowania kliniczne; są one obowiązkowe jedynie wtedy, gdy do- kumentacja zawiera nowe dodatkowe sprawozdania z badań. 3. Wnioski o zmianę zgodnie z rozporządzeniem Komisji (WE) nr 1234/2008 z dnia 24 listopada 2008 r. dotyczą- cym badania zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz. Urz. UE L 334 z 12.12.2008, str. 7, z późn. zm.), zwanym dalej „rozporządzeniem nr 1234/2008”, oraz art. 31 ustawy Wszystkie wnioski o zmianę są składane w formacie CTD. Jednak odniesienia do dokumentacji w dotychczasowym formacie NtA będą akceptowane ze względu na identyczną treść. Niezbędne są odniesienia do wszelkiej dokumentacji w dotychczasowym formacie. Na przykład: 1) wszelkie nowe dane (zarówno dodatkowe, jak i zmodyfikowane) uzasadniające wprowadzenie zmiany muszą być przedstawiane w formacie CTD; 2) jeżeli konieczne będzie dostarczenie danych, które nie uległy zmianie, np. wytyczne dla zmiany typu I mogą zawierać wymóg dostarczenia kopii zatwierdzonej specyfikacji, to podmiot odpowiedzialny powinien dostosować specyfikację do nowego formatu CTD; podmiot odpowiedzialny musi również złożyć deklarację, że treść przeformatowanych do- kumentów nie uległa zmianie, wówczas w każdym następnym wniosku o zmianę będzie można wykorzystać zaktuali- zowane specyfikacje (w formacie CTD). Jeżeli jest wymagane odniesienie do wcześniej zatwierdzonych danych, odniesienie to może być zrobione do odpowied- niej dokumentacji w dotychczasowym formacie (część i Moduł). Jednak jeżeli podmiot odpowiedzialny woli przedstawić niezmienione dane w nowym formacie CTD, to będzie to również akceptowane, ponieważ ułatwi rozpatrywanie przyszłych zmian. Podmiot odpowiedzialny musi również złożyć deklarację, że treść dokumentów w nowym formacie nie uległa zmianie. Wnioski o zmianę typu IA/IB oraz dokumentacja uzasadniająca wprowadzenie zmiany powinny być, jeżeli dotyczy, przygotowane w sposób przedstawiony poniżej. Jeżeli do wniosku jest załączane pismo przewodnie, należy je zamieścić w Module 1.0. Pismo przewodnie. Listę warunków (checklist), które muszą być spełnione, oraz wykaz dokumentacji, która musi być złożona (fragment odpowiedniej strony z wytycznej Komisji Europejskiej w sprawie szczegółów różnych kategorii zmian, w sprawie funkcjo- nowania procedur ustanowionych w rozdziałach II, IIa, III i IV rozporządzenia nr 1234/2008) zamieszcza się w Module 1.2. Formularz wniosku, bezpośrednio za formularzem wniosku. Dokumenty powinny być przypisane, gdzie tylko to możliwe, do odpowiedniego Modułu CTD, głównie w obrębie Mo- dułu 3: Jakość i Modułu 1.3.1. – ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka. Dotyczy to również zastąpionych części i infor- macji dodatkowych. W przypadku gdy dokumenty nie mogą być przypisane do odpowiedniego Modułu CTD, należy je włączyć do Modu- łu 1.2. Formularz wniosku. Mogą to być deklaracje, certyfikaty, uzasadnienia itp. Jeżeli to możliwe, należy je ułożyć w taki sam sposób jak załączniki do formularza wniosku dla nowych produktów leczniczych (załączniki 1 do 22). Jeżeli dokumen- tów tych nie można przypisać do żadnego z załączników, umieszcza się je po tych załącznikach. Nie należy wykorzystywać części „Dodatkowe dane” w Module 1, należy w niej zamieszczać wyłącznie informacje charakterystyczne dla danego pań- stwa członkowskiego określone na stronie internetowej grupy koordynacyjnej. Dokumenty oddziela się przekładkami (dotyczy dokumentów składanych w formie papierowej) lub przedstawia się w po- staci osobnych plików zgodnie z wytycznymi w sprawie składania dokumentacji w formacie elektronicznym – eCTD/NeeS. Wnioski o zmianę typu II i dokumentacja uzasadniająca wprowadzenie zmiany powinny być, jeżeli dotyczy, przygo- towane w następujący sposób (nie jest to pełna lista; jej zawartość zależy od zakresu zmiany i wymaganych danych): Moduł 1 1.0. Pismo przewodnie 1.1. Szczegółowy spis treści 1.2. Formularz wniosku 1.3. Informacja o produkcie leczniczym 1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania, ulotka (jeżeli dotyczy) 1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelową grupą pacjentów) np. w przypadku istotnych zmian 1.3.6. Zapis w systemie Braille’a (jeżeli jest wprowadzany dla dopuszczonego do obrotu produktu leczniczego jako część zmiany) 1.4. Informacje dotyczące ekspertów Należy złożyć oświadczenia z podpisami właściwych ekspertów, którzy sporządzili przegląd danych/podsumo- wanie zamieszczone w Module 2. W przypadku gdy podmiot odpowiedzialny ma zamiar odróżnić dane oświadczenie od innych złożonych wcześ- niej, u góry oświadczenia można wpisać numer procedury zmiany nadany przez państwo referencyjne lub EMA. 1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków 1.5.3. Dodatkowy okres wyłączności danych w rozumieniu art. 15 ust. 3, art. 16 ust. 2a lub art. 23a ust. 3 ustawy W przypadku gdy w czasie składania wniosku wnioskodawca ubiega się o roczny okres wyłączności danych na nowe wskazanie terapeutyczne, należy złożyć dokument uzasadniający fakt, że wniosek dotyczy „nowego wska- zania terapeutycznego, które ma przynieść istotne korzyści kliniczne”, lub informujący o przeprowadzeniu istot- nych badań klinicznych lub przedklinicznych. Sprawozdania z badań i odniesienia do literatury fachowej umieszcza się w odpowiednich Modułach dokumenta- cji i odpowiednio do nich nawiązuje. 1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego, w tym w przypadku nowego wskazania terapeutycznego, które spo- wodowałoby znacznie większy zakres stosowania 1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego w przypadku gdy wskazanie, o które występuje podmiot odpowiedzialny, jest takie samo jak dla wcześniej zatwierdzonego sierocego produktu leczniczego 1.8.1. Streszczenie opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych, jeżeli nastąpiły w nim zmiany 1.8.2. Plan zarządzania ryzykiem użycia produktu leczniczego wraz ze streszczeniem tego planu, w tym w przypadku znacznych zmian we wskazaniach 1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych w przypadku gdy badania kliniczne dotyczące zmiany przeprowadzone zostały poza terytorium państw członkowskich 1.10. Informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w pediatrii Moduł 2 Zgodnie z procedurą dotyczącą wprowadzania zmian, przy każdej zmianie typu II należy dołączyć odpowiednie aktua- lizacje lub uzupełnienia przeglądów danych/podsumowań (również w przypadku gdy wniosek o zmianę jest składany na żądanie właściwego organu/ Komitetu do spraw Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)), zwanego dalej „CHMP”. Dane dotyczące ekspertów i ich podpisy należy dołączyć od- dzielnie do Modułu 1.4. Moduły 3, 4 i 5 Dodatkowe dane należy załączać odpowiednio w Modułach 3, 4 lub 5, zgodnie z formatem CTD. 4. Wnioski o zmianę wymagającą złożenia wniosku o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, o których mowa w załączniku I do rozporządzenia nr 1234/2008 oraz w przepisach wydanych na podstawie art. 31 ust. 2 pkt 3 ustawy Niekliniczne/kliniczne przeglądy/streszczenia i podsumowania danych powinny zawierać następujące elementy: 1) ocenę wyników dodatkowych badań; wyniki te powinny zostać omówione na podstawie stanu aktualnej wiedzy za- wartej w opublikowanej literaturze fachowej oraz we wcześniejszych wnioskach; wyniki dodatkowych badań powin- ny być przedstawiane w formie tabel, których wzór zawarty jest w niniejszym załączniku; 2) aktualizację piśmiennictwa naukowego odnoszącego się do substancji i jej obecnego stosowania; dokumentacja może zawierać zaopatrzone w przypisy artykuły publikowane w czasopismach przeglądowych, które mogą być akceptowa- ne w tym przypadku; 3) każda nowa informacja w ChPL, niewynikająca z właściwości produktu leczniczego lub jego grupy terapeutycznej powinna być przedyskutowana w przeglądach/streszczeniach danych nieklinicznych i podsumowaniach klinicznych wraz z uzasadnieniem na podstawie publikacji lub dodatkowych badań. Wnioski, o których mowa w załączniku I do rozporządzenia nr 1234/2008 oraz w przepisach wydanych na podstawie art. 31 ust. 2 pkt 3 ustawy, składa się w formacie CTD. Można robić jednak odniesienia do wcześniej ocenionych i zatwier- dzonych części dokumentacji, w tym przypadku, gdy nie są składane nowe dodatkowe dane w tych częściach. W takich przypadkach przeformatowanie wcześniej ocenionej i zatwierdzonej dokumentacji na format CTD nie jest konieczne. Moduły 1 i 2 muszą być zawsze dołączone. W przypadku braku nowych danych klinicznych lub nieklinicznych, odpo- wiednie przeglądy danych/streszczenia i podsumowania można zastąpić oświadczeniami ekspertów. W innym przypadku streszczenia, podsumowania i przeglądy danych muszą być dołączone w nowym formacie CTD i obejmować nowe dane zawarte we wniosku. Należy zachować wszystkie nagłówki (numeracja i tytuły), natomiast gdy można uwzględnić odnie- sienie, wystarczy posłużyć się stwierdzeniem „Bez zmian”, ponieważ dane nie uległy zmianie. Zaleca się, aby w nowym formacie CTD dostarczyć nie tylko dane dotyczące jakości produktu leczniczego, którego dotyczy wniosek o rozszerzenie asortymentu, lecz również przeformatować całą wcześniej ocenioną i zatwierdzoną część II, aby stworzyć kompletny Moduł 3 obejmujący wszystkie moce i postacie farmaceutyczne. W wyjątkowych sytuacjach, gdy dany produkt leczniczy posiada kilka mocy lub postaci farmaceutycznych, Moduł do- tyczący jakości dla wniosku o zmianę wymagającą złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu może zawierać wyłącznie dane na temat nowej mocy/nowej postaci farmaceutycznej z odniesieniami do dotychczasowych, zatwierdzonych danych dotyczących jakości. Przy okazji kolejnej zmiany mającej wpływ na dotychczasową, zatwierdzoną część dokumentacji pod- miot odpowiedzialny powinien przeformatować tę część na format CTD. 5. Wnioski o przedłużenie okresu ważności pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego (rejestrację) Ponieważ od dnia 1 lipca 2003 r. wszystkie wnioski o przedłużenie okresu ważności pozwolenia muszą być składane w nowym formacie CTD, należy kierować się wskazówkami dotyczącymi procedury przedłużenia okresu ważności pozwo- lenia zawartymi w stosownych wytycznych – wytyczne: NtA tom 2C, http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/ index_en.htm. Specjalne wytyczne dotyczące roślinnych produktów leczniczych Tekst znajdujący się bezpośrednio pod tytułami Modułów powinien zawierać wyjaśnienia i przykłady dotyczące wy- łącznie roślinnych produktów leczniczych. Treść tych Modułów powinna zawierać istotne informacje opisane w wytycz- nych opublikowanych przez EMA. Informacje dotyczące roślinnych produktów leczniczych są zawarte w Modułach 2 i 3. Informacje dotyczące dokumentacji substancji czynnej (Active Substance Master File (ASMF)), zwanej dalej „ASMF” Zgodnie z wytyczną EMA, aktualna wytyczna: Guideline on Active Substance Master File Procedure (CHMP/ QWP/227/02 Rev 3/Corr), poprzednia: European Drug Master File (EDMF), w sprawie procedury związanej z ASMF wnioskodawca składający wniosek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego ma obowiązek zapewnić, aby kompletne ASMF, zarówno część wnioskodawcy (otwarta), jak i część wytwórcy substancji czynnej (za- mknięta), wraz z podpisanym oryginałem upoważnienia do wglądu do ASMF (Letter of Access) oraz pismem przewodnim zawierającym dane administracyjne (Submission Letter and Administrative Details), zostały bezpośrednio przekazane do uprawnionych organów przez wytwórcę substancji czynnej w formacie CTD, w przybliżeniu w tym samym czasie co wnio- sek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Kopię upoważnienia do wglądu do ASMF na- leży włączyć do załącznika 5.10 do formularza wniosku w Module 1 i skierować do właściwych organów, do których zosta- nie złożony wniosek. Część wnioskodawcy (otwartą) należy włączyć do Modułu 3.2.S dokumentacji jakości w forma- cie CTD. Część ASMF pochodząca od wytwórcy substancji czynnej (zamknięta) musi mieć taki sam układ jak Moduł 3.2.S for- matu CTD. Jako część ASMF przedstawia się oddzielne ogólne podsumowanie jakości dotyczące informacji zawartych w części wytwórcy substancji czynnej (zamkniętej). Jeżeli ASMF stanowi część nowego wniosku, do którego są dołączone dane dotyczące jakości w formacie CTD, to cały ASMF (część otwarta, zamknięta oraz ogólne podsumowanie jakości dla ASMF) przedstawia się w formacie CTD. Zmiana ASMF Jeżeli zmiana dotyczy ASMF, dokumentację tej zmiany przedstawia się w formacie CTD. W związku z tym posiadaczo- wi ASMF zaleca się przeformatowanie całości ASMF. Ułatwia to wprowadzenie zmian dotyczących danych zawartych w ASMF. Posiadacz ASMF rozróżnia: 1) przeformatowanie danych zawartych w ASMF, już ocenionych przez właściwe organy; 2) nową dokumentację związaną ze zmianą danych zawartych w ASMF. Jeżeli ASMF został przeformatowany na nowy format CTD bez zmiany zawartych w nim danych, to jego posiadacz musi złożyć podpisaną deklarację, że wersja przeformatowana jest zgodna z dotychczasową. Posiadacz ASMF jest obowiązany do przesłania części otwartej ASMF przeformatowanej na format CTD zainteresowa- nym podmiotom odpowiedzialnym w celu aktualizacji pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych, w któ- rych dany ASMF został wykorzystany. Po przeformatowaniu ASMF na CTD dopuszcza się pozostawienie w poprzednim formacie danych dotyczących jakości zawartych w dokumentacji produktu leczniczego. W przypadku zmiany danych zawartych w ASMF, podmiot odpowiedzialny jest obowiązany do zgłoszenia stosownej zmiany właściwym organom. W przypadku zmiany w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu wymagającej złożenia wnios- ku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, w którym wykorzystywany jest ASMF, posiadacz ASMF przeformato- wuje ASMF na format CTD. Do wniosku należy dołączyć ASMF w nowym formacie. Certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską (CEP) W odniesieniu do substancji czynnych opisanych w Farmakopei Europejskiej wnioskodawcy mogą składać CEP w celu zastąpienia niektórych informacji wymaganych w Module 3. Część dokumentacji dotycząca substancji czynnej odnosi się do CEP w odpowiednich częściach Modułu 3.2.S. CEP zastępuje dane z odpowiednich części, dlatego nie są wymagane żadne dodatkowe informacje oprócz dotyczących specy- ficznych cech substancji, które nie zostały ujęte w CEP. Kopię CEP łącznie ze wszystkimi załącznikami należy dołączyć do załącznika 5.10. do formularza wniosku w Module 1 i do Modułu 3.2 R. CEP może również potwierdzać zgodność z wymaganiami dotyczącymi zakaźnej encefalopatii gąbczastej (Transmis- sible spongiform encephalopathies), zwanej dalej „TSE”. Wytyczne Unii Europejskiej na temat jakości, bezpieczeństwa i skuteczności Wnioskodawcy przygotowując dokumentację dołączaną do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego uwzględniają wytyczne Unii Europejskiej dotyczące jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktów leczniczych, opub- likowane przez Komisję Europejską w wytycznych dotyczących produktów leczniczych w Unii Europejskiej, tomy 3A, 3B, 3C: Wytyczne dotyczące jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktów leczniczych stosowanych u ludzi (The rules governing medicinal products in the European Community, volume 3A, 3B, 3C: Guidelines on the quality, safety and effi- cacy of drug/medicinal products for human use), w ich kolejnych aktualizacjach przyjętych przez CHMP. Wytyczne przyj- mowane w ramach działań ICH są uważane za wytyczne Komisji Europejskiej po ich przyjęciu przez CHMP i opublikowa- niu. Odwołania do odpowiednich wytycznych Unii Europejskiej lub ICH zostały podane w odpowiednich punktach lub jako aneksy do każdej części dokumentacji. Zaleca się, aby wnioskodawcy sprawdzali stronę EMA (Regulatory Guidance and Procedures – Notes for Guidance). W odniesieniu do części dokumentacji dotyczącej jakości będą miały także zastosowanie monografie i rozdziały ogólne Farmakopei Europejskiej lub jej tłumaczenia na język polski zawarte w Farmakopei Polskiej (jeżeli Farmakopea Europejska nie zawiera odpowiednich monografii i rozdziałów ogólnych, zastosowanie mają Farmakopea Polska lub odpowiednie far- makopee uznawane w państwach członkowskich). Dokumentacja dotycząca materiałów pochodzących od przeżuwaczy spełnia wymagania dotyczące TSE. Tabela korelacji CTD (NtA, tom 2B, wydanie z maja 2006 r.) w por. do NtA, tom 2B (wydanie z 1998 r.) MODUŁ 1 – INFORMACJE ADMINISTRACYJNE I INFORMACJE DOTYCZĄCE KATEGORII DOSTĘPNOŚCI PRODUKTU LECZNICZEGO CTD CTD (NtA, tom 2B, wydanie z 2006 r.) 1.0. Pismo przewodnie 1.1. Szczegółowy spis treści 1.2. Formularz wniosku 1.3. Druki informacyjne 1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka 1.3.2. Projekt graficzny opakowania 1.3.3. Próbka oznakowania opakowania 1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelowymi grupami pacjentów) 1.3.5. Druki informacyjne już zatwierdzone przez państwa członkowskie 1.3.6. Zapis w systemie Braille’a 1.4. Informacje dotyczące ekspertów 1.4.1. Informacje dotyczące eksperta z zakresu jakości 1.4.2. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych nieklinicznych 1.4.3. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych klinicznych 1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków 1.5.1. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy NtA, tom 2B NtA (wydanie z 1998 r.) Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Dane administracyjne I A ChPL, informacje na opakowaniach i ulotka I B dla pacjenta ChPL I B 1 Propozycja opakowania, informacji na I B 2 opakowaniach i ulotki dla pacjenta Propozycja opakowania, informacji na I B 2 opakowaniach i ulotki dla pacjenta Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia ChPL zatwierdzona wcześniej w państwach I B 3 członkowskich Brak odniesienia Brak odniesienia Raporty ekspertów: Podpisy ekspertów I C Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia 1.5.2. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych będących odpowiednikami referencyjnych produktów leczniczych, wniosków zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosków odnoszących się do produktu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgodnie z art. 15 ust. 12 ustawy lub dotyczących podobnych biologicznych produktów leczniczych zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy 1.5.3. Dodatkowy okres wyłączności danych w rozumieniu art. 15 ust. 3, art. 16 ust. 2a lub art. 23a ust. 3 ustawy 1.5.4. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach 1.5.5. Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu 1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego 1.6.1. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierających organizmów genetycznie zmodyfikowanych, zwanych dalej „GMO” 1.6.2. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierających GMO 1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego 1.7.1. Informacja dotycząca podobieństwa 1.7.2. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej 1.8. Informacje dotyczące systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych oraz monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego 1.8.1. Streszczenie opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych 1.8.2. Plan zarządzania ryzykiem użycia produktu leczniczego wraz ze streszczeniem tego planu 1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych 1.10. Informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w pediatrii Odpowiedzi na pytania Dane dodatkowe Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego III R i II H Ryzyko dla środowiska naturalnego/ III R ekotoksyczność w przypadku produktów leczniczych niezawierających GMO Ryzyko dla środowiska naturalnego II H w przypadku produktów leczniczych zawierających GMO Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Odpowiedzi na pytania Dane dodatkowe MODUŁ 2 – PODSUMOWANIA ZAWARTE WE WSPÓLNYM DOKUMENCIE TECHNICZNYM (CTD) CTD CTD (NtA, tom 2B, wydanie z 2001 r.) 2.1. Ogólny spis treści CTD (Moduły 2, 3, 4 i 5) 2.2. Wprowadzenie 2.3. Ogólne podsumowanie jakości 2.4. Przegląd niekliniczny 2.5. Przegląd kliniczny 2.6. Streszczenie danych nieklinicznych 2.6.1. Wprowadzenie 2.6.2. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tekstowej 2.6.3. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tabel 2.6.4. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tekstowej 2.6.5. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tabel 2.6.6. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tekstowej 2.6.7. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tabel 2.7. Podsumowanie kliniczne 2.7.1. Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i odnośnych metod analitycznych 2.7.2. Podsumowanie klinicznych badań farmakologicznych 2.7.3. Podsumowanie skuteczności klinicznej 2.7.4. Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego 2.7.5. Piśmiennictwo 2.7.6. Skrótowe przedstawienie wyników poszczególnych badań NtA, tom 2B (wydanie z 1998 r.) NtA Spis treści pozostałej części dokumentacji I A Profil produktu leczniczego I C Raport eksperta dotyczący dokumentacji I C 1 chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej Raport eksperta dotyczący dokumentacji I C 2 toksykologicznej i farmakologicznej Sprawozdanie eksperta dotyczące I C 3 dokumentacji klinicznej Załączniki do toksykologicznego I C 2 i farmakologicznego sprawozdania eksperta W formie opisowej I C 2 W formie opisowej I C 2 W formie tabel I C 2 W formie opisowej I C 2 W formie tabel I C 2 Brak odniesienia Brak odniesienia W formie tabel I C 2 Załączniki do klinicznego raportu eksperta I C 3 W formie opisowej I C 3 W formie opisowej I C 3 W formie opisowej I C 3 W formie opisowej I C 3 Brak odniesienia Brak odniesienia W formie tabel I C 3 MODUŁ 3 – JAKOŚĆ CTD CTD (NtA, tom 2B, wydanie 2001) 3.1. Spis treści Modułu 3 3.2. Dane zasadnicze 3.2.S. Substancja czynna 3.2.S.1. Informacje ogólne NtA, tom 2B (wydanie 1998) NtA Brak odniesienia Brak odniesienia Dokumentacja chemiczna, II farmaceutyczna, biologiczna Brak odniesienia Brak odniesienia Dane naukowe II C 1.2 3.2.S.1.1. Nazewnictwo 3.2.S.1.2. Struktura 3.2.S.1.3. Właściwości ogólne 3.2.S.2. Wytwarzanie 3.2.S.2.1. Wytwórca 3.2.S.2.2. Opis procesu wytwarzania i jego kontroli 3.2.S.2.3. Kontrola materiałów 3.2.S.2.4. Kontrole etapów krytycznych i produktów pośrednich 3.2.S.2.5. Walidacja i ocena procesu 3.2.S.2.6. Badania rozwojowe procesu wytwarzania 3.2.S.3. Charakterystyka 3.2.S.3.1. Opis struktury i innych cech charakterystycznych 3.2.S.3.2. Zanieczyszczenia 3.2.S.4. Kontrola substancji czynnej 3.2.S.4.1. Specyfikacja 3.2.S.4.2. Metody analityczne 3.2.S.4.3. Walidacja metod analitycznych 3.2.S.4.4. Badania serii 3.2.S.4.5. Uzasadnienie specyfikacji 3.2.S.5. Wzorce lub materiały odniesienia 3.2.S.6. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia 3.2.S.7. Trwałość 3.2.P. Produkt leczniczy 3.2.P.1. Opis i skład produktu leczniczego 3.2.P.2. Badania rozwojowe nad produktem leczniczym 3.2.P.3. Wytwarzanie 3.2.P.3.1. Wytwórca 3.2.P.3.2. Skład serii 3.2.P.3.3. Opis procesu wytwarzania i jego kontroli 3.2.P.3.4. Kontrole etapów krytycznych i produktów pośrednich 3.2.P.3.5. Walidacja i ocena procesu Nazewnictwo II C 1.2.1 Opis: wzór strukturalny II C 1.2.2 Charakterystyka II C 1.2.5 Wytwarzanie II C 1.2.3 Nazwa, adres wytwórcy II C 1.2.3 Droga syntezy lub wytwarzania II C 1.2.3 Opis procesu Kontrola jakości podczas wytwarzania II C 1.2.4 Kontrola jakości podczas wytwarzania II C 1.2.4 Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Badania rozwojowe II C 1.2.5 Zanieczyszczenia II C 1.2.6 Specyfikacje i badania kontrolne II C 1.1 Specyfikacje i badania kontrolne II C 1.1 Specyfikacje i badania kontrolne II C 1.1 Walidacja metod analitycznych II C 1.2.5 Badanie serii II C 1.2.7 Uzasadnienie wyboru stosowanych II C 1.2.5 rutynowo metod analitycznych i wzorców Pełna charakterystyka wzorca pierwotnego II C 1.2.5 Badanie serii: materiały odniesienia II C 1.2.7 Brak odniesienia Brak odniesienia Badania trwałości substancji czynnych II F 1 Brak odniesienia Brak odniesienia Skład i opakowanie (zwięzły opis) II A1 II A2 Badania rozwojowe nad produktem II A 4 leczniczym i postać do badania II A3 klinicznego Opis procesu wytwarzania II B Dane administracyjne I A Przepis technologiczny II B 1 Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola II B 2 na etapach pośrednich i pakowanie) Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola II B 2 na etapach pośrednich i pakowanie) Walidacja procesu II B 3 3.2.P.4. Kontrola substancji pomocniczych 3.2.P.4.1. Specyfikacje 3.2.P.4.2. Metody analityczne 3.2.P.4.3. Walidacja metod analitycznych 3.2.P.4.4. Uzasadnienie specyfikacji 3.2.P.4.5. Substancje pomocnicze pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego 3.2.P.4.6. Nowe substancje pomocnicze (zgodnie z A.3) 3.2.P.5. Kontrola produktu leczniczego 3.2.P.5.1. Specyfikacje 3.2.P.5.2. Metody analityczne 3.2.P.5.3. Walidacja metod analitycznych 3.2.P.5.4. Badania serii 3.2.P.5.5. Charakterystyka zanieczyszczeń 3.2.P.5.6. Uzasadnienie specyfikacji 3.2.P.6. Wzorce lub materiały odniesienia 3.2.P.7. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia 3.2.P.8. Trwałość 3.2.A. Załączniki 3.2.A.1. Pomieszczenia i wyposażenie produkcyjne 3.2.A.2. Ocena bezpieczeństwa pod kątem przypadkowych zanieczyszczeń 3.2.A.3. Substancje pomocnicze 3.2.R. Informacje regionalne 3.3. Piśmiennictwo Substancje pomocnicze II C 2 Specyfikacje i badania kontrolne II C 2.1 Specyfikacje i badania kontrolne II C 2.1 Dane naukowe II C 2.2 Dane naukowe II C 2.2 Brak odniesienia Brak odniesienia Substancje pomocnicze nieopisane II C 2.2.1 w farmakopei II C 2.2 Dane naukowe Badania kontrolne produktu końcowego II E Specyfikacje produktu leczniczego II E 1.1 Specyfikacje obowiązujące do końca II F 2 proponowanego okresu ważności Metody kontroli II E 1.2 Walidacja metod analitycznych II E 2.1 Badanie serii II E 2.2 Brak odniesienia Brak odniesienia Uzasadnienie wyboru stosowanych II E 2.1 rutynowo metod analitycznych i wzorców Badanie serii: materiały odniesienia II E 2.2 Opakowanie bezpośrednie II C 3 Badania trwałości produktu końcowego II F 2 Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Walidacja procesu II B3 Inne informacje II Q MODUŁ 4 – SPRAWOZDANIA Z BADAŃ NIEKLINICZNYCH CTD CTD (NtA, tom 2B, wydanie 2001) 4.1. Spis treści Modułu 4 4.2. Sprawozdania z badań 4.2.1. Farmakologia 4.2.1.1. Farmakodynamika związana ze wskazaniami 4.2.1.2. Farmakodynamika niezwiązana ze wskazaniami 4.2.1.3. Farmakologia bezpieczeństwa NtA, tom 2B (wydanie 1998) NtA Brak odniesienia Brak odniesienia Dokumentacja toksykofarmakologiczna III Farmakodynamika III F Efekty farmakodynamiczne związane ze III F 1 wskazaniami Farmakodynamika ogólna III F 2 Farmakodynamika ogólna III F 2 4.2.1.4. Farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego 4.2.2. Farmakokinetyka 4.2.2.1. Metody analityczne i sprawozdania z walidacji 4.2.2.2. Wchłanianie 4.2.2.3. Dystrybucja 4.2.2.4. Metabolizm 4.2.2.5. Wydalanie 4.2.2.6. Farmakokinetyczne interakcje produktu leczniczego (niekliniczne) 4.2.2.7. Inne badania farmakokinetyczne 4.2.3. Toksykologia 4.2.3.1. Toksyczność po podaniu jednorazowym 4.2.3.2. Toksyczność po podaniu wielokrotnym 4.2.3.3. Genotoksyczność 4.2.3.4. Rakotwórczość 4.2.3.5. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa 4.2.3.6. Tolerancja miejscowa 4.2.3.7. Inne badania nad toksycznością 4.3. Piśmiennictwo Interakcje produktu leczniczego III F 3 Farmakokinetyka III G Pozostałe informacje III Q Wchłanianie po podaniu jednorazowym; III G 1 wchłanianie po podaniu wielokrotnym III G 2 Dystrybucja u zdrowych zwierząt III G 3 i zwierząt w ciąży Biotransformacja III G 4 Farmakokinetyka III G 1, 2 Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Brak odniesienia Toksyczność III A Badania toksyczności po podaniu III A 1 jednorazowym Badania toksyczności po podaniu III A 2 wielokrotnym Potencjał mutagenny III D Potencjał rakotwórczy III E Toksyczność dla zarodka, płodu III B i okołoporodowa III C Tolerancja miejscowa III H Pozostałe informacje III Q Pozostałe informacje III Q MODUŁ 5 – SPRAWOZDANIA Z BADAŃ KLINICZNYCH CTD CTD (NtA, tom 2B, wydanie 2001) 5.1. Spis treści Modułu 5 5.2. Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych 5.3. Sprawozdania z badań klinicznych 5.3.1. Sprawozdania z badań biofarmaceutycznych 5.3.2. Sprawozdania z badań dotyczących farmakokinetyki z zastosowaniem biomateriałów pochodzenia ludzkiego 5.3.3. Sprawozdania z badań farmakokinetycznych u ludzi 5.3.4. Sprawozdania z badań farmakodynamicznych u ludzi NtA, tom 2B (wydanie 1998) NtA Brak odniesienia Brak odniesienia Sprawozdanie ekspertów na temat I C 3 dokumentacji klinicznej, załącznik 2 pisemne streszczenie – przegląd tabelaryczny Dokumentacja kliniczna IV Farmakokinetyka IV A 2 Farmakokinetyka IV A 2 Farmakokinetyka IV A 2 Farmakodynamika IV A 1 5.3.5. Sprawozdanie z badań skuteczności i bezpieczeństwa Badania kliniczne IV B 1 5.3.6. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu Dane zebrane po wprowadzeniu do obrotu (jeżeli to dotyczy) IV B 2 5.3.7. Formularze opisu przypadków i wykaz IV B 1 poszczególnych pacjentów Załącznik do każdego sprawozdania z przypadku klinicznego, jeżeli zostało złożone (załącznik 16.3) IV B 3 IV Q 5.4. Piśmiennictwo Opublikowane i niepublikowane doświadczenia (inne niż w pkt 1 NtA) Inne informacje Moduł 1 Informacje administracyjne i informacje dotyczące stosowania produktów leczniczych Moduł 1 Spis treści 1.0. Pismo przewodnie 1.1. Szczegółowy spis treści 1.2. Formularz wniosku 1.3. Druki informacyjne 1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka 1.3.2. Projekt graficzny opakowania 1.3.3. Próbka oznakowania opakowania 1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelowymi grupami pacjentów) 1.3.5. Druki informacyjne już zatwierdzone przez państwa członkowskie 1.3.6. Zapis w systemie Braille’a 1.4. Informacje dotyczące ekspertów 1.4.1. Informacje dotyczące eksperta z zakresu jakości 1.4.2. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych nieklinicznych 1.4.3. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych klinicznych 1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków 1.5.1. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne o ugrunto- wanym zastosowaniu medycznym zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy 1.5.2. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych będących odpowiednikami referencyjnych produktów leczniczych, wniosków zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosków odnoszących się do produk- tu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgod- nie z art. 15 ust. 12 ustawy lub wniosków dotyczących podobnych biologicznych produktów leczniczych zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy 1.5.3. Dodatkowy okres wyłączności danych w rozumieniu art. 15 ust. 3, art. 16 ust. 2a lub art. 23a ust. 3 ustawy 1.5.4. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach 1.5.5. Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu 1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego 1.6.1. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierających GMO 1.6.2. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierających GMO 1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego 1.7.1. Informacja dotycząca podobieństwa 1.7.2. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej 1.8. Informacje dotyczące systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych oraz monitoro- wania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego 1.8.1. Streszczenie opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych 1.8.2. Plan zarządzania ryzykiem użycia produktu leczniczego wraz ze streszczeniem tego planu 1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych 1.10. Informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w pediatrii Odpowiedzi na pytania Dodatkowe dane 1.0. Pismo przewodnie W tym miejscu załącza się pismo przewodnie do wniosku. W razie potrzeby można do pisma przewodniego załączyć „Uwagi dla oceniających” z dodatkowymi informacja- mi ułatwiającymi poruszanie się po dokumentacji w szczególności hiperlinki oraz prezentację tomów. W przypadku wniosków składanych w formie papierowej należy dołączyć stosowne pismo przewodnie skiero- wane do właściwego zainteresowanego państwa członkowskiego. 1.1. Szczegółowy spis treści Do każdego rodzaju wniosku dołącza się szczegółowy spis treści obejmujący wszystkie punkty Modułu będące- go częścią danego wniosku. W przypadku nowych wniosków uwzględnia się wszystkie punkty. Spis treści odzwierciedla zawartość przedłożonej dokumentacji i uwzględnia załącznik do wytycznych dotyczą- cych struktury CTD dokumentacji w sprawie rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Organisa- tion of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4 (ICH M4)), opublikowany na stronie: http://www.ich.org. Moduł 1 Spis treści 1.0. Pismo przewodnie 1.1. Szczegółowy spis treści 1.2. Formularz wniosku 1.3. Druki informacyjne 1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka 1.3.2. Projekt graficzny opakowania 1.3.3. Próbka oznakowania opakowania 1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelowymi grupami pacjentów) 1.3.5. Druki informacyjne już zatwierdzone przez państwa członkowskie 1.3.6. Zapis w systemie Braille’a 1.4. Informacje dotyczące ekspertów 1.4.1. Informacje dotyczące eksperta z zakresu jakości 1.4.2. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych nieklinicznych 1.4.3. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych klinicznych 1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków 1.5.1. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne o ugrunto- wanym zastosowaniu medycznym zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy 1.5.2. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych będących odpowiednikami referencyjnych produktów leczniczych, dotyczące wniosków zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosków odnoszących się do pro- duktu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgodnie z art. 15 ust. 12 ustawy lub wniosków dotyczących podobnych biologicznych produktów leczniczych zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy 1.5.3. Dodatkowy okres wyłączności danych w rozumieniu art. 15 ust. 3, art. 16 ust. 2a lub art. 23a ust. 3 ustawy 1.5.4. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach 1.5.5. Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu 1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego 1.6.1. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierających GMO 1.6.2. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierających GMO 1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego 1.7.1. Informacja dotycząca podobieństwa 1.7.2. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej 1.8. Informacje dotyczące systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych oraz monitoro- wania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego 1.8.1. Streszczenie opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych 1.8.2. Plan zarządzania ryzykiem użycia produktu leczniczego wraz ze streszczeniem tego planu 1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych 1.10. Informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w pediatrii Odpowiedzi na pytania Dodatkowe dane Moduł 2 Podsumowania zawarte w CTD 2.1. Spis treści CTD (Moduły 2–5) 2.2. Wprowadzenie 2.3. Ogólne podsumowanie jakości – wprowadzenie 2.3.S. Ogólne podsumowanie jakości – substancja czynna 2.3.P. Ogólne podsumowanie jakości – produkt leczniczy 2.3.A. Ogólne podsumowanie jakości – załączniki 2.3.R. Ogólne podsumowanie jakości – informacje regionalne 2.4. Przegląd niekliniczny 2.5. Przegląd kliniczny 2.6. Streszczenie danych nieklinicznych 2.6.1. Wprowadzenie 2.6.2. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tekstowej 2.6.3. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tabel 2.6.4. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tekstowej 2.6.5. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tabel 2.6.6. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tekstowej 2.6.7. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tabel 2.7. Podsumowania kliniczne 2.7.1. Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i odnośnych metod analitycznych 2.7.2. Podsumowanie klinicznych badań farmakologicznych 2.7.3. Podsumowanie skuteczności klinicznej 2.7.4. Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego 2.7.5. Piśmiennictwo 2.7.6. Podsumowanie wyników poszczególnych badań Moduł 3 Jakość 3.1. Spis treści Modułu 3 3.2. Dane zasadnicze 3.3. Piśmiennictwo Moduł 4 Sprawozdania z badań nieklinicznych 4.1. Spis treści Modułu 4 4.2. Sprawozdania z badań 4.3. Piśmiennictwo Moduł 5 Sprawozdania z badań klinicznych 5.1. Spis treści Modułu 5 5.2. Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych 5.3. Sprawozdania z badań klinicznych 5.4. Piśmiennictwo 1.2. Formularz wniosku Moduł 1.2. może być wykorzystany jako formularz wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego składany w państwie członkowskim w ramach procedury narodowej, procedury wzajemnego uznania lub proce- dury zdecentralizowanej. W zależności od rodzaju wniosku załącza się odpowiedni formularz. 1.3. Druki informacyjne Zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 11 i 12 oraz art. 11 ustawy/art. 8 ust. 3 lit. j, art. 11 oraz z tytułem V dyrektywy 2001/83/WE podmiot odpowiedzialny musi załączyć do wniosku propozycję ChPL, oznakowania opakowania i ulotki. 1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka Właściwe organy państw członkowskich oraz EMA opublikowały wzory druków informacyjnych we wszystkich językach. Druki informacyjne muszą być przedstawione w obowiązującym formacie i układzie (zgodnie z wytycznymi grupy roboczej EMA ds. zapewnienia odpowiedniej jakości lingwistycznej druków informacyjnych produktów leczniczych (Working Group on Quality Review of Documents), zwanej dalej „QRD”, opublikowanymi na stro- nie EMA) z wykorzystaniem elektronicznych wzorów druków informacyjnych zamieszczonych na stronie EMA: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing000134.jsp &mid=WC0b01ac0580022c59&murl=menus/regulations/regulations.jsp&jsenabled=true#section3 Kompletny zestaw: ChPL, załącznik II, oznakowanie opakowania, ulotkę, należy ułożyć według wersji języko- wych (w kolejności alfabetycznej). Przygotowując ten punkt Modułu 1, uwzględnia się dokumenty zawierające wskazówki dotyczące sposobu składania i układu informacji o produkcie leczniczym w formie papierowej lub formacie elektronicznym, w szczególności wzory QRD, wskazówki EMA dotyczące okresu po uzyskaniu po- zwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. W przypadku druków informacyjnych we wnioskach składanych w wersji papierowej: 1) poszczególne wersje językowe oddziela się od siebie przekładką; 2) ChPL, załącznik II, oznakowanie opakowania i ulotkę oddziela się zakładką. 1.3.2. Projekt graficzny opakowania Zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 12 ustawy/art. 8 ust. 3 lit. j dyrektywy 2001/83/WE do wniosku musi być dołączony graficzny projekt zewnętrznego oraz bezpośredniego opakowania produktu leczniczego. Do wniosku dołącza się szczegółowy wykaz projektów graficznych. 1.3.3. Próbka oznakowania opakowania Próbka oznakowania opakowania jest to egzemplarz wydrukowanego zewnętrznego i bezpośredniego opakowa- nia oraz ulotki dołączanej do opakowania. Do składanych próbek należy dołączyć szczegółowy ich wykaz. Jeżeli Moduł 1 jest składany w formacie elektro- nicznym, należy tylko dołączyć szczegółowy wykaz próbek, a oddzielnie złożyć same próbki. 1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelowymi grupami pacjentów) Zgodnie art. 10 ust. 2 pkt 12 ustawy/art. 59 ust. 3 i art. 61 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE ulotka musi być przygo- towana po konsultacji z docelową grupą pacjentów, w celu zapewnienia, że jest ona czytelna, jasna, a informacje łatwe do zastosowania, a wyniki oceny dokonanej we współpracy z docelowymi grupami pacjentów przedkłada się właściwym organom. Wymagania w zakresie badania czytelności ulotki opublikowano w wytycznych Komisji Europejskiej, opubliko- wanych na stronie Komisji Europejskiej: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/2009_01_12_readability_guideline_final_en.pdf 1.3.5. Druki informacyjne zatwierdzone przez właściwe organy (jeżeli dotyczy) 1.3.6. Zapis w systemie Braille’a (jeżeli dotyczy) Zgodnie z art. 26 ust. 1a ustawy/art. 56a dyrektywy 2001/83/WE nazwa produktu leczniczego na opakowaniu musi być zapisana w systemie Braille’a. Ponadto tekst zapisany w systemie Braille’a (normalną czcionką) na opakowaniu zewnętrznym musi być uwzględniony (jeżeli dotyczy) w punkcie 16 wzoru druków informacyjnych, dotyczącym opakowania zewnętrz- nego i zaznaczony kropkami na projektach graficznych (jeżeli dotyczy i jeżeli istnieje taka możliwość). 1.4. Informacje dotyczące ekspertów Zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 4 ustawy/art. 12 dyrektywy 2001/83/WE eksperci muszą sporządzić szczegółowe ra- porty na temat dokumentacji wchodzącej w skład Modułów 3, 4 i 5. Ponadto art. 10 ust. 2 pkt 9 ustawy/art. 12 ust. 1 i część I ust. 1.4.1 załącznika I do dyrektywy 2001/83/WE odno- szą się do kwalifikacji ekspertów sporządzających i podpisujących raporty dotyczące poszczególnych części do- kumentacji. Wymagania w zakresie podpisanych raportów ekspertów spełnia się, włączając: 1) podsumowanie jakości, przegląd i streszczenie danych nieklinicznych oraz przegląd i podsumowanie kli- niczne – do Modułu 2; 2) oświadczenia podpisane przez ekspertów – do Modułu 1.4; 3) zwięzłą informację o wykształceniu, odbytych szkoleniach oraz doświadczeniu zawodowym – do Modu- łu 1.4. W przypadku wniosków składanych po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego przedkłada się aktualne odpowiednie oświadczenia ekspertów. W przypadku gdy podmioty odpowiedzialne chcą takie oświadczenia odróżnić od poprzednio składanych oświad- czeń, na górze strony można umieścić numer procedury nadany przez właściwy organ państwa członkowskiego. 1.4.1. Informacje dotyczące eksperta z zakresu jakości W oświadczeniu ekspert potwierdza, że wypełnił obowiązki określone w art. 10 ust. 2 pkt 9 ustawy/art. 12 oraz części I ust. 1.4.1 załącznika I do dyrektywy 2001/83/WE. JAKOŚĆ Imię i nazwisko eksperta: ..................................................... Podpis: ............................................................. Adres: ............................................................................. ............................................................................. ............................................................................. Data: ............................................................................. Do oświadczenia zgodnie z załącznikiem I dyrektywy 2001/83/WE dołącza się zwięzłą informację (curriculum vitae) na temat wykształcenia eksperta, odbytych przez niego szkoleń oraz doświadczenia zawodowego. 1.4.2. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych nieklinicznych W oświadczeniu ekspert potwierdza, że wypełnił obowiązki określone w art. 10 ust. 2 pkt 9 ustawy/art. 12 oraz części I ust. 1.4.1 załącznika I dyrektywy 2001/83/WE. CZĘŚĆ NIEKLINICZNA (farmakologia, farmakokinetyka, toksykologia) Imię i nazwisko eksperta: ..................................................... Podpis: ............................................................. Adres: ............................................................................. ............................................................................. ............................................................................. Data: ............................................................................. Do oświadczenia zgodnie z załącznikiem I dyrektywy 2001/83/WE dołącza się zwięzłą informację (curriculum vitae) na temat wykształcenia eksperta, odbytych przez niego szkoleń oraz doświadczenia zawodowego. 1.4.3. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych klinicznych W oświadczeniu ekspert potwierdza, że wypełnił obowiązki określone w art. 10 ust. 2 pkt 9 ustawy/art. 12 oraz części I ust. 1.4.1 załącznika I dyrektywy 2001/83/WE. BADANIA KLINICZNE Imię i nazwisko eksperta: ..................................................... Podpis: ............................................................. Adres: ............................................................................. ............................................................................. ............................................................................. Data: ............................................................................. Do oświadczenia zgodnie z załącznikiem I dyrektywy 2001/83/WE dołącza się zwięzłą informację (curriculum vitae) na temat wykształcenia eksperta, odbytych przez niego szkoleń oraz doświadczenia zawodowego. 1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków 1.5.1. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy. W przypadku wniosków przygotowanych zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy/art. 10a dyrektywy 2001/83/WE pod- miot odpowiedzialny zamieszcza dokument (nie więcej niż 5 stron) podsumowujący podstawy i dowody wyko- rzystane do wykazania, że substancja czynna albo substancje czynne produktu leczniczego mają ugruntowane zastosowanie medyczne oraz akceptowalny poziom bezpieczeństwa i uznaną skuteczność, tak jak zostało to przedstawione w części II załącznika I dyrektywy 2001/83/WE. 1.5.2. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych będących odpowiednikami referencyjnych produk- tów leczniczych, dotyczące wniosków składanych zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosku odnoszącego się do produktu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgod- nie z art. 15 ust. 12 ustawy lub podobnych biologicznych produktów leczniczych zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy. W przypadku wniosków składanych na podstawie art. 15 ust. 1, 7 lub 12 ustawy/art. 10 ust. 1, 3 lub 4 dyrektywy 2001/83/WE podmiot odpowiedzialny zamieszcza dokument (nie więcej niż 5 stron) podsumowujący podstawy i dowody wykorzystane do wykazania, że dany produkt leczniczy, którego dotyczy wniosek, jest: 1) odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego na podstawie art. 15 ust. 1 ustawy/art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE Streszczenie powinno zawierać szczegółowe informacje dotyczące produktu leczniczego, jego jakościo- wego i ilościowego składu w odniesieniu do substancji czynnych oraz postaci farmaceutycznej, jego cha- rakterystyki pod względem bezpieczeństwa/skuteczności w odniesieniu do substancji czynnych referen- cyjnego produktu leczniczego, a także w razie potrzeby szczegółowe dane dotyczące biodostępności i biorównoważności danego produktu leczniczego. Sole, estry, etery, izomery, mieszaniny izomerów, kompleksy lub pochodne dopuszczonej do obrotu sub- stancji czynnej uważa się za tę samą substancję czynną, jeżeli nie różnią się one w sposób znaczący od substancji czynnej swoimi właściwościami w odniesieniu do bezpieczeństwa lub skuteczności; 2) produktem leczniczym określonym w art. 15 ust. 12 ustawy/art. 10 ust. 3 dyrektywy 2001/83/WE Streszczenie powinno zawierać szczegółowe informacje dotyczące produktu leczniczego, jego substancji czynnej, postaci farmaceutycznej, mocy, wskazań do stosowania, drogi podania w porównaniu z referen- cyjnym produktem leczniczym, a także w razie potrzeby szczegółowe informacje dotyczące biodostęp- ności i biorównoważności danego produktu leczniczego; 3) podobnym biologicznym produktem leczniczym określonym w art. 15 ust. 7 ustawy/art. 10 ust. 4 dyrek- tywy 2001/83/WE Streszczenie powinno zawierać szczegółowe informacje dotyczące podobnego biologicznego produktu leczniczego, zawartej w nim substancji czynnej, materiałów wyjściowych i procesu wytwarzania. Podaje się różnice w stosunku do referencyjnego produktu leczniczego. Omawia się wszelkie zmiany wprowa- dzone w procesie rozwoju, które mogą wpłynąć na podobieństwo. Omawia się porównywalność z refe- rencyjnym produktem leczniczym pod względem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności oraz podaje się referencyjny produkt leczniczy stosowany w badaniach porównawczych dotyczących jakości, bezpie- czeństwa i skuteczności danego produktu leczniczego (stosownie do wymagań). Nie powtarza się informacji zamieszczonych w Module 1.2. Jednak w stosownych przypadkach podaje się dodatkowe szczegółowe informacje dotyczące danych wymienionych we wniosku. Przegląd dotyczący wybranego w celach porównawczych referencyjnego produktu leczniczego Produkt wnioskowany Nazwa, moc, postać farmaceutyczna: Podmiot odpowiedzialny: Przegląd dotyczący referencyjnego produktu leczniczego wybranego w celach porównawczych w zakresie jakości Miejsce wytwarzania produktu końcowego Miejsce zwolnienia serii na obszarze EOG Uwagi Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (państwo) Nazwa referencyjnego produktu leczniczego, moc, postać farmaceutyczna Przegląd dotyczący referencyjnego produktu leczniczego wybranego w celach porównawczych w zakresie dokumentacji nieklinicznej Uwagi Miejsce zwolnienia serii na obszarze EOG Nazwa referencyjnego produktu leczniczego, moc, postać farmaceutyczna Miejsce wytwarzania produktu końcowego Badanie numer – krótki opis rodzaju badania np. PK, PD, toksykologia Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i państwo członkowskie Przegląd dotyczący referencyjnego produktu leczniczego wybranego w celach porównawczych w zakresie dokumentacji klinicznej Uwagi Miejsce zwolnienia serii na obszarze EOG Nazwa referencyjnego produktu leczniczego, moc, postać farmaceutyczna Miejsce wytwarzania produktu końcowego Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i państwo członkowskie Badanie numer – krótki opis rodzaju badania np. PK, PD, skuteczność kliniczna 1.5.3. Dodatkowy okres wyłączności danych w rozumieniu art. 15 ust. 3, art. 16 ust. 2a lub art. 23a ust. 3 ustawy Ten punkt jest wymagany w przypadku, gdy podmiot odpowiedzialny występuje o przyznanie dodatkowego okresu wyłączności danych, wnioskując o nowe wskazanie terapeutyczne, o zmianę kategorii dostępności zgod- nie z następującymi przepisami: 1) art. 15 ust. 3 ustawy/art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE i art. 14 ust. 11 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. ustanawiającego wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryj- nych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiającego Europejską Agencję Leków (Dz. Urz. UE L 136 z 30.04.2004, str. 1, z późn. zm.; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 34, str. 229), zwa- nego dalej „rozporządzeniem nr 726/2004/WE”, w przypadku gdy w okresie 8 lat od dnia wydania po- zwolenia na dopuszczenie do obrotu referencyjnego produktu leczniczego, zostanie wydana decyzja o dodaniu nowego wskazania lub wskazań, które stanowią znaczące korzyści kliniczne, okres 10 lat ulega wydłużeniu na okres nieprzekraczający 12 miesięcy; 2) art. 16 ust. 2a/art. 10 ust. 5 dyrektywy 2001/83/WE w przypadku złożenia wniosku zawierającego nowe wskazanie terapeutyczne oparte na podstawie przeprowadzonych istotnych badań nieklinicznych lub kli- nicznych dla substancji o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, udziela się rocznego okresu wyłącz- ności danych od dnia wydania decyzji w sprawie; 3) art. 23a ust. 3 ustawy/art. 74a dyrektywy 2001/83/WE w przypadku gdy została udzielona zgoda na zmia- nę kategorii produktu leczniczego na podstawie istotnych badań przedklinicznych lub badań klinicznych, Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, zwany dalej „Prezesem Urzędu”, nie uwzględnia wyników tych badań podczas rozpatrywania złożonego przez inny podmiot odpowiedzialny wniosku o zmianę kategorii dostępności produktu leczniczego za- wierającego tę samą substancję czynną przez okres jednego roku od udzielenia zgody na pierwszą zmianę. Wymagania związane z art. 15 ust. 3 ustawy/art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE i art. 14 ust. 11 rozporządzenia (WE) nr 726/2004. Podmiot odpowiedzialny w tej części dokumentacji powinien przedstawić raport uzasadniający dodanie nowego wskazania lub wskazań, które stanowią znaczące korzyści kliniczne w porównaniu ze stosowaną dotychczas praktyką. Raport powinien liczyć od 5 do 10 stron i powinien obejmować: 1) uzasadnienie dodania nowego wskazania w porównaniu z dotychczas zatwierdzonymi wskazaniami; 2) szczegółowe dane w zakresie dotychczas stosowanych terapii w odniesieniu do wnioskowanego nowego wskazania; 3) uzasadnienie znaczących korzyści klinicznych wynikających z nowego wskazania w porównaniu ze sto- sowaną dotychczas praktyką. Sprawozdania z badań i odniesienia do literatury fachowej zamieszcza się w odpowiednich Modułach dokumen- tacji i odpowiednio do nich nawiązuje. Należy zapoznać się z wytyczną Komisji Europejskiej na temat wymaganych danych do poparcia znaczących korzyści klinicznych wynikających z nowego wskazania w porównaniu ze stosowaną dotychczas praktyką w celu uzyskania przedłużenia okresu wyłączności danych (11 lat) (Commission Guideline on elements required to sup- port the significant clinical benefit in comparison with existing therapies of new therapeutic indication in order to benefit from an extended (11 years) Marketing Protection period) zamieszczoną na stronie Komisji Europejskiej: (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/guideline_14-11-2007_en.pdf). Wymagania związane z art. 16 ust. 2a ustawy/art. 10 ust. 5 dyrektywy 2001/83/WE. Podmiot odpowiedzialny w tej części dokumentacji powinien przedstawić raport uzasadniający złożenie wniosku zawierającego nowe wskazanie terapeutyczne oraz że istotne badania niekliniczne lub kliniczne zostały przepro- wadzone w odniesieniu do wnioskowanego wskazania. Raport powinien liczyć od 5 do 10 stron i powinien obej- mować: 1) wstęp; 2) uzasadnienie nowego wskazania w porównaniu z dotychczas zatwierdzonymi wskazaniami; 3) uzasadnienie, że istotne badania niekliniczne lub kliniczne zostały przeprowadzone w odniesieniu do wnioskowanego wskazania; 4) uzasadnianie, że substancja czynna bądź substancje czynne produktu leczniczego mają ugruntowane za- stosowanie medyczne oraz akceptowalny poziom bezpieczeństwa i uznaną skuteczność, tak jak zostało to przedstawione w części II załącznika I dyrektywy 2001/83/WE. Sprawozdania z badań i odniesienia do literatury fachowej zamieszcza się w odpowiednich Modułach dokumen- tacji i odpowiednio do nich nawiązuje. Należy zapoznać się z wytyczną Komisji Europejskiej na temat nowych wskazań terapeutycznych dla substancji o ugruntowanym zastosowaniu medycznym (Guideline on new therapeutic indication for a well-established sub- stance) umieszczonej na stronie Komisji Europejskiej: (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/10%20_5_%20guideline_11-2007_en.pdf) Wymagania związane z art. 23a ust. 3 ustawy/art. 74a dyrektywy 2001/83/WE. Obowiązek wystąpienia o jeden rok wyłączności danych w związku ze zmianą kategorii dostępności produktu leczniczego spoczywa na podmiocie odpowiedzialnym. Podmiot odpowiedzialny musi poprzeć swoje wystąpienie, zamieszczając w tym punkcie uzasadnienie potwier- dzające, że wniosek dotyczący zmiany kategorii dostępności zawiera wyniki przeprowadzonych istotnych badań przedklinicznych lub badań klinicznych. Uzasadnienie powinno liczyć od 5 do 10 stron i powinno obejmować: 1) podsumowanie badań przedklinicznych lub klinicznych przeprowadzonych w związku ze zmianą katego- rii dostępności; 2) uzasadnienie, dlaczego przeprowadzone w związku ze zmianą kategorii dostępności badania przedkli- niczne lub kliniczne powinny być postrzegane jako istotne. Sprawozdania z badań i odniesienia do literatury fachowej zamieszcza się w odpowiednich Modułach dokumen- tacji i odpowiednio do nich nawiązuje. Należy zapoznać się z wytyczną Komisji Europejskiej na temat zmiany kategorii dostępności produktów leczni- czych stosowanych u ludzi (Guideline on changing the classification for the supply of a medicinal product for human use) zamieszczoną na stronie Komisji Europejskiej: (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/switchguide_160106_en.pdf). 1.5.4. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach Zgodnie z art. 23b ustawy/art. 22 dyrektywy 2001/83/WE oraz art. 14 ust. 8 rozporządzenia nr 726/2004 pozwo- lenie może być udzielone w wyjątkowych okolicznościach z zastrzeżeniem spełnienia przez podmiot odpowie- dzialny określonych warunków, zwłaszcza w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zgło- szenia działań niepożądanych związanych z tym produktem oraz podjęcia w takich przypadkach określonych czynności wraz z określeniem terminu spełnienia tych warunków. Takie pozwolenie może być przyznane wy- łącznie w uzasadnionych przypadkach i musi być oparte na jednej z podstaw określonych w części II pkt 6 za- łącznika I do dyrektywy 2001/83/WE. Jeżeli podmiot odpowiedzialny uważa, że są podstawy do wydania pozwolenia w zaistniałych wyjątkowych oko- licznościach, powinien zamieścić w tym punkcie uzasadnienie obejmujące: 1) oświadczenie, że podmiot odpowiedzialny może udowodnić, że nie jest w stanie dostarczyć kompletnych danych nieklinicznych lub klinicznych na temat skuteczności i bezpieczeństwa w normalnych warunkach stosowania; 2) wykaz danych nieklinicznych lub klinicznych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa, które nie mogą być dostarczone; 3) uzasadnienie oparte na podstawach do wydania pozwolenia ze względu na wyjątkowe okoliczności; 4) propozycje szczegółowych informacji dotyczących zastosowania określonych procedur/zobowiązań (procedury bezpieczeństwa, programy badań, warunki przepisywania lub podawania, zapisy w drukach informacyjnych). Należy zapoznać się z wytyczną EMA na temat wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktu lecz- niczego w wyjątkowych okolicznościach zgodnie z art. 14 ust. 8 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 (Guideline on procedures for the granting of a marketing authorisation under exceptional circumstances, pursuant to Artic- le 14 (8) of Regulation (EC) No 726/2004) umieszczoną na stronie EMA: (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/ WC500004883.pdf). 1.5.5. Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Zgodnie z art. 14 ust. 7 rozporządzenia nr 726/2004/WE oraz z rozporządzeniem Komisji (WE) nr 507/2006 z dnia 29 marca 2006 r. w sprawie warunkowego dopuszczenia do obrotu produktów leczniczych stosowanych u ludzi wchodzących w zakres rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady (Dz. Urz. UE L 92 z 30.03.2006, str. 6). Nie dotyczy. 1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego Zgodnie z art. 10 ust. 1 pkt 4 i ust. 2 pkt 3 ustawy/art. 8 ust. 3 lit. ca i g dyrektywy 2001/83/WE do wniosku o po- zwolenie na dopuszczenie do obrotu należy dołączyć ocenę potencjalnego ryzyka, jakie dany produkt leczniczy stanowi dla środowiska naturalnego. Wymagania określone w dyrektywie 2001/83/WE oraz ustawie odnoszą się do tych rodzajów ryzyka dla środo- wiska naturalnego, jakie wynikają ze stosowania, przechowywania i unieszkodliwiania produktów leczniczych, a nie do ryzyka związanego z syntezą lub wytwarzaniem produktu leczniczego. W przypadku wniosków składanych w formie papierowej obszerną dokumentację dotyczącą oceny ryzyka dla środowiska naturalnego należy zawsze dołączyć do Modułu 1 w oddzielnym tomie. W przypadku krótkiego oświadczenia może ono pozostać w tomie Modułu 1. 1.6.1. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierających GMO Wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych niezawierających GMO powinny zawierać w Module 1 opis wszelkich potencjalnych rodzajów ryzyka, jakie dany produkt leczniczy stanowi dla środowiska naturalnego. Załącza się podpisane i opatrzone datą oświadczenie autora opisu, zawierające informację o jego wykształceniu, odbytych szkoleniach i posiadanym doświadczeniu zawodowym (curriculum vitae) oraz o relacjach łączących go z podmiotem odpowiedzialnym. Należy również zapoznać się z wytyczną Komisji Europejskiej na temat oceny ryzyka, jakie dany produkt leczni- czy stosowany u ludzi stanowi dla środowiska naturalnego (Guideline on the Environmental Risk Assessment for medicinal products for human use) zamieszczoną na stronie Komisji Europejskiej: (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003978.pdf). 1.6.2. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierających GMO lub składających się z GMO Wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych zawierających GMO powinny za- wierać w Module 1 raport oceny ryzyka dla środowiska naturalnego. Ocena dla środowiska naturalnego oznacza ocenę ryzyka dla zdrowia ludzkiego oraz środowiska, w tym roślin i zwierząt związaną z uwolnieniem do środowiska organizmów zmodyfikowanych genetycznie lub produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie. Informacje powinny być podane zgodnie z przepisami dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/18/WE z dnia 12 marca 2001 r. w sprawie zamierzonego uwalniania do środowiska organizmów zmodyfikowanych ge- netycznie i uchylającej dyrektywę Rady 90/220/EWG (Dz. Urz. WE L 106 z 17.04.2001, str. 1, z późn. zm.; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 15, t. 6, str. 77), zwanej dalej „dyrektywą 2001/18/WE”, z uwzględ- nieniem wszystkich wytycznych opublikowanych przez Komisję Europejską w związku z wdrożeniem tej dyrek- tywy oraz zgodnie z przepisami ustawy z dnia 22 czerwca 2001 r. o organizmach genetycznie zmodyfikowanych (Dz. U. z 2007 r. Nr 36, poz. 233 oraz z 2009 r. Nr 18, poz. 97), zwanej dalej „ustawą o organizmach genetycznie zmodyfikowanych”. Informacje obejmują: 1) wprowadzenie; 2) kopię zgody ministra właściwego do spraw środowiska lub kopię zezwolenia wydanego przez właściwy organ innego niż Rzeczpospolita Polska państwa członkowskiego w sprawie zamierzonego uwolnienia do środowiska organizmu genetycznie zmodyfikowanego, do celów badawczo-rozwojowych; 3) kompletną dokumentację techniczną zawierającą informacje przedstawione zgodnie z przepisami ustawy o organizmach genetycznie zmodyfikowanych; 4) raport oceny ryzyka dla środowiska wynikającego z informacji przedstawionych zgodnie z przepisami ustawy o organizmach genetycznie zmodyfikowanych; 5) wyniki wszelkich badań przeprowadzonych w celach badawczo-rozwojowych; 6) podsumowanie powyższych informacji i oceny ryzyka dla środowiska z propozycją odpowiedniej strate- gii zarządzania ryzykiem, obejmującej (stosownie do GMO i przedmiotowego produktu leczniczego) plan monitorowania zagrożeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i określenie informacji, które powinny być umieszczone w ChPL, oznakowaniu opakowania oraz ulotce; 7) sposób informowania opinii publicznej o zagrożeniach związanych z dopuszczeniem do obrotu produktu leczniczego zawierającego GMO. Załącza się podpisaną i opatrzoną datą informację o wykształceniu, odbytych szkoleniach i posiadanym doświad- czeniu zawodowym (curriculum vitae) autora raportu oraz o relacjach łączących go z wnioskodawcą. 1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego 1.7.1. Informacja dotycząca podobieństwa (wypełnia się, jeżeli wniosek o dopuszczenie do obrotu został złożony w procedurze centralnej) 1.7.2. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej (wypełnia się, jeżeli wniosek o dopuszczenie do obrotu został złożony w procedurze centralnej) 1.8. Informacje dotyczące systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych oraz mo- nitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego 1.8.1. Streszczenie opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych – przedstawione zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 5 ustawy 1.8.2. Plan zarządzania ryzykiem użycia produktu leczniczego wraz ze streszczeniem – przedstawiony zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 6 ustawy 1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych Zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 7 ustawy/art. 8 ust. 3 lit. ib dyrektywy 2001/83/WE przedstawia się oświadczenie stwierdzające, że badania kliniczne przeprowadzone poza terytorium Europejskiego Obszaru Gospodarczego spełniają wymogi etyczne rozdziału 2a ustawy/dyrektywy 2001/20/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 4 kwietnia 2001 r. w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych państw członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicz- nych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka (Dz. Urz. WE L 121 z 01.05.2001, str. 34; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 26, str. 299) i zawierające wykaz wszystkich badań (numer protokołu) oraz prowadzących je krajów trzecich. Wymóg ten dotyczy wszystkich nowych wniosków o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, w tym wnios- ków o zmianę w pozwoleniu wymagającą złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu oraz innych wniosków składanych po wydaniu pozwolenia, w szczególności dotyczących zmian, dla których przedkładane są sprawo- zdania z badań klinicznych. 1.10. Informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w populacji pediatrycznej W związku z art. 7, art. 8 i art. 30 rozporządzenia (WE) nr 1901/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 12 grudnia 2006 r. w sprawie produktów leczniczych stosowanych w pediatrii oraz zmieniającego rozporządze- nie (EWG) nr 1768/92, dyrektywę 2001/20/WE, dyrektywę 2001/83/WE i rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz. Urz. UE L 378 z 27.12.2006, str. 1, z późn. zm.), zwanego dalej „rozporządzeniem 1901/2006”, ten punkt dotyczy: 1) od dnia 26 lipca 2008 r. wszystkich nowych wniosków, z wyjątkiem produktów leczniczych dopuszczo- nych do obrotu zgodnie z art. 10, art. 10a, art. 13–art. 16 lub art. 16a–art. 16i dyrektywy 2001/83/WE/ art. 15 ust. 1, 7, 12 i art. 16 ust. 1 oraz art. 17 ust. 2, art. 20a i art. 21 ustawy/zgodnie z art. 9 rozporządze- nia 1901/2006, złożonych dla produktów leczniczych, które dotychczas nie zostały dopuszczone do obro- tu w Unii Europejskiej; 2) od dnia 26 stycznia 2009 r. dla wniosków, z wyjątkiem produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu zgodnie z art. 10, art. 10a, art. 13–art. 16 lub art. 16a–art. 16i dyrektywy 2001/83/WE/art. 15 ust. 1, 7, 12 i art. 16 ust. 1 oraz art. 17 ust. 2, art. 20a i art. 21 ustawy/zgodnie z art. 9 rozporządzenia 1901/2006, do- tyczących nowych wskazań, nowej postaci farmaceutycznej oraz nowej drogi podania, dla uprzednio dopuszczonych do obrotu produktów leczniczych, które są chronione dodatkowym certyfikatem ochron- nym lub patentem, który kwalifikuje do przyznania dodatkowego świadectwa ochronnego; 3) wniosków o dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych ze wskazaniami do stosowania w pedia- trii (PUMA). W związku z art. 23 rozporządzenia 1901/2006 właściwy organ odpowiedzialny za wydanie decyzji o pozwole- niu na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego powinien zweryfikować, czy złożony wniosek o dopuszcze- nie do obrotu, zmianę w pozwoleniu wymagającą złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu lub zmianę w po- zwoleniu lub w dokumentacji jest zgodny z wymaganiami określonymi w art. 7 lub art. 8 tego rozporządzenia lub czy wniosek o dopuszczenie do obrotu dla produktu leczniczego ze wskazaniem do stosowania w pediatrii (PUMA) jest zgodny z zatwierdzonym planem badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej (PIP). W sprawie wytycznych dotyczących PIP należy odnieść się do wytycznej Komisji Europejskiej na temat formatu i zawartości wniosków o zgodę lub zmianę planu badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej oraz wniosku o zwolnienie lub odroczenie przeprowadzenia badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej oraz dotyczącej czynności mających na celu sprawdzenie zgodności oraz kryteriów oceny istotnych badań (Com- mission guideline on the format and content of applications for agreement or modification of a paediatric investi- gation plan and request for waivers or deferrals and concerning the operation of the compliance check and on criteria for assessing significant studies), które są opublikowane na stronie Komisji Europejskiej: (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/com_2008_jo243/com_2008_243_en.pdf). W związku z powyższym wnioski powinny zawierać w tym punkcie następujące dokumenty: 1) kopię decyzji wydanej przez EMA w sprawie odstąpienia od badań dla określonego produktu leczniczego lub 2) kopię decyzji wydanej przez EMA w sprawie odstąpienia od badań dla danej klasy produktów leczni- czych, lub, 3) kopię aktualnej decyzji zatwierdzającej plan badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej lub kopię decyzji o przyznaniu odroczenia, razem z następującymi dokumentami, jeżeli są dostępne: a) kopią opinii Komitetu Pediatrycznego (PDCO) w sprawie zgodności wniosku o pozwolenie na do- puszczenie do obrotu z zatwierdzonym planem badań pediatrycznych (PIP) wraz z raportem (w przy- padku gdy PIP był weryfikowany przez PDCO), b) raportem podmiotu odpowiedzialnego pt. „Raport w sprawie zgodności z zatwierdzonym planem badań pediatrycznych” (w przypadku gdy nie odbyła się weryfikacja przez właściwy organ zgodno- ści wniosku z zatwierdzonym PIP). Należy skorzystać z szablonu raportu w sprawie zgodności z planem badań pediatrycznych PIP opublikowanego na stronie EMA http://www.ema.europa.eu/ ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000293.jsp&mid=WC0b 01ac0580025b91#section2. Raporty z przeprowadzonych badań powinny być umieszczone w odpowiednich Modułach doku- mentacji i przywołane odpowiednio, c) tabelarycznym przeglądem wyników badań przeprowadzonych zgodnie z planem badań pediatrycz- nych (PIP), ze wskazaniem wniosków, do których zostały lub zostaną dołączone, kategorii wnios- ków, jak również ich miejsca w obecnie składanym wniosku. Odpowiedzi na pytania Jeżeli udzielano odpowiedzi na pytania w trakcie procedury dopuszczania do obrotu produktu leczniczego, podmiot odpo- wiedzialny załącza dokument, który będzie zawierał pytania wraz z odpowiednio uporządkowanymi odpowiedziami. Jeżeli odpowiedzi zawierają także nowe lub uaktualnione dane/dokumenty, dotyczące Modułów 3, 4 lub 5, te dane/doku- menty umieszcza się w odpowiednich punktach Modułów. Może to również dotyczyć Modułu 1 (np. poprawione druki informacyjne) oraz Modułu 2, jeżeli ze względu na te dane/dokumenty konieczne jest załączenie odpowiednich podsumo- wań lub przeglądów. Dodatkowe dane Zgodnie z opisanymi na stronie internetowej grupy koordynacyjnej wymaganiami narodowymi może być konieczne dostarcze- nie dodatkowych danych do wniosków składanych w procedurze narodowej, wzajemnego uznania lub zdecentralizowanej. W przypadku składania wniosku w formie papierowej w tym punkcie podaje się jedynie dodatkowe dane istotne dla danego państwa członkowskiego; dane trzeba podać w kolejności określonej na stronie internetowej grupy koordynacyjnej w odnie- sieniu do danego państwa członkowskiego. Jeżeli dane te dotyczą Modułów 2, 3, 4 lub 5, dokumenty umieszcza się także w odpowiednich częściach tych Modułów. Moduł 2 Podsumowania zawarte w CTD 2.1. Spis treści CTD (Moduły 2–5) 2.2. Wprowadzenie 2.3. Ogólne podsumowanie jakości 2.4. Przegląd niekliniczny 2.5. Przegląd kliniczny 2.6. Streszczenie danych nieklinicznych 2.7. Podsumowanie kliniczne Moduł 2 Podsumowania zawarte w CTD 2.1. Spis treści CTD (Moduły 2–5) 2.2. Wprowadzenie 2.3. Ogólne podsumowanie jakości – wprowadzenie 2.3.S. Ogólne podsumowanie jakości – substancja czynna 2.3.P. Ogólne podsumowanie jakości – produkt leczniczy 2.3.A. Ogólne podsumowanie jakości – załączniki 2.3.R. Ogólne podsumowanie jakości – informacje regionalne 2.4. Przegląd niekliniczny 2.5. Przegląd kliniczny 2.6. Streszczenie danych nieklinicznych 2.6.1. Wprowadzenie 2.6.2. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tekstowej 2.6.3. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tabel 2.6.4. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tekstowej 2.6.5. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tabel 2.6.6. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tekstowej 2.6.7. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tabel 2.7. Podsumowania kliniczne 2.7.1. Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i odnośnych metod analitycznych 2.7.2. Podsumowanie klinicznych badań farmakologicznych 2.7.3. Podsumowanie skuteczności klinicznej 2.7.4. Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego 2.7.5. Piśmiennictwo 2.7.6. Podsumowanie wyników poszczególnych badań Moduł 3 Jakość 3.1. Spis treści Modułu 3 3.2. Dane zasadnicze 3.3. Piśmiennictwo Moduł 4 Sprawozdania z badań nieklinicznych 4.1. Spis treści Modułu 4 4.2. Sprawozdania z badań 4.3. Piśmiennictwo Moduł 5 Sprawozdania z badań klinicznych 5.1. Spis treści Modułu 5 5.2. Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych 5.3. Sprawozdania z badań klinicznych 5.4. Piśmiennictwo 2.2. Wprowadzenie Ogólne wprowadzenie dotyczące produktu leczniczego obejmuje jego grupę farmakologiczną, mechanizm dzia- łania i propozycję zastosowania klinicznego. Wprowadzenie powinno liczyć 1 stronę. 2.3. Ogólne podsumowanie jakości (Quality Overall Summary (QOS)), zwane dalej „QOS” QOS jest podsumowaniem zgodnym z zakresem i zarysem danych zasadniczych przedstawionym w Module 3 Jakość. QOS nie obejmuje informacji, danych lub uzasadnień, których nie włączono do Modułu 3 i innych części CTD. QOS powinien zawierać wystarczająco dużo informacji z każdej części, aby osoba oceniająca dokumentację do- tyczącą jakości mogła uzyskać przegląd zawartości Modułu 3. QOS powinien także uwzględniać krytyczne, klu- czowe parametry produktu leczniczego i zawierać uzasadnienie w przypadkach, w których nie postąpiono zgod- nie z wytycznymi. Należy w nim także omówić kluczowe zagadnienia, łączące informacje z poszczególnych części Modułu 3 z informacjami z innych Modułów, a w szczególności kwalifikację zanieczyszczeń poprzez ba- dania toksykologiczne omówione w Module CTD-S, z odniesieniami do tomu i numeru strony w pozostałych Modułach. QOS powinien liczyć do 40 stron tekstu, bez tabel i rysunków. W przypadku produktów leczniczych otrzyma- nych na drodze biotechnologii i produktów leczniczych wytwarzanych przy użyciu bardziej skomplikowanych procesów dokument może być dłuższy, nie powinien przekraczać 80 stron tekstu, bez tabel i rysunków. Tekst napisany czcionką pochyłą wskazuje, gdzie tabele, rysunki lub inne pozycje można bezpośrednio przenieść z Modułu 3. Wprowadzenie Wprowadzenie obejmuje nazwę zastrzeżoną (proprietary name), nazwę międzynarodową (INN), nazwę substan- cji czynnej według Farmakopei Europejskiej lub jej tłumaczenia na język polski zawartego w Farmakopei Pol- skiej (jeżeli Farmakopea Europejska nie zawiera monografii, nazwę określają Farmakopea Polska lub odpowied- nie farmakopee uznawane w państwach członkowskich) lub nazwę potoczną (common name), nazwę wytwórcy, postacie farmaceutyczne, moce produktu leczniczego, drogę podania, zgodnie z aktualną wersją wykazu termi- nów standardowych Farmakopei Europejskiej, oraz proponowane wskazania. 2.3.S. Substancja czynna (nazwa, wytwórca) 2.3.S.1. Informacje ogólne (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.S.1. 2.3.S.2. Wytwarzanie (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.S.2: 1) informację o wytwórcy; 2) krótki opis procesu wytwarzania, łącznie z odniesieniem do materiałów wyjściowych, etapów krytycz- nych i powtórnego przetwarzania, oraz kontroli, które mają na celu uzyskanie substancji o odpowiedniej jakości w rutynowej i powtarzalnej produkcji; 3) schemat blokowy zgodny z przedstawionym w pkt 3.2.S.2.2; 4) opis pochodzenia materiału wyjściowego, opis materiału wyjściowego oraz surowców pochodzenia bio- logicznego używanych do wytwarzania substancji czynnej, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.3; 5) omówienie wyboru i uzasadnienie krytycznych etapów wytwarzania, kontroli procesu i kryteriów akcep- tacji oraz wyszczególnienie produktów pośrednich na krytycznych etapach wytwarzania, zgodnie z opi- sem w pkt 3.2.S.2.4; 6) opis walidacji i oceny procesu, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.5; 7) krótkie podsumowanie najważniejszych zmian w procesie wytwarzania, jakie wprowadzano w fazie ba- dań rozwojowych, oraz wnioski z ocen dokonywanych w celu stwierdzenia, czy produkt leczniczy jest jednorodny, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.6. QOS zawiera także odniesienia do badań nieklinicznych i klinicznych, podczas których stosowano serie wyprodukowane po wprowadzeniu zmian w procesie wy- twarzania, jak podano w Modułach CTD-S i CTD-E. 2.3.S.3. Charakterystyka (nazwa, wytwórca) Nowa substancja chemiczna (New Chemical Entity (NCE)) Zamieszcza się podsumowanie interpretacji wyników badań potwierdzających daną strukturę i izomerię, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.3.1. Gdy substancja czynna jest chiralna, należy zaznaczyć, czy w badaniach nieklinicznych i klinicznych użyto okreś- lonych stereoizomerów, czy mieszaniny stereoizomerów, ponadto podaje się informację na temat stereoizomeru substancji czynnej, który zostanie użyty w produkcie końcowym, przeznaczonym do wprowadzenia do obrotu. Substancja otrzymana na drodze biotechnologii (Biotech) Zamieszcza się opis żądanej substancji i substancji pokrewnych oraz podsumowanie ogólnych właściwości, cech charakterystycznych i danych charakteryzujących, a w szczególności strukturę pierwszego i wyższych rzędów oraz aktywność biologiczną, jak opisano w pkt 3.2.S.3.1. NCE i substancja otrzymana na drodze biotechnologii QOS zawiera podsumowanie danych na temat potencjalnych i istniejących zanieczyszczeń, powstających w trak- cie syntezy, wytwarzania i rozkładu, przedstawia w skrócie podstawy dla ustalenia kryteriów akceptacji dla poje- dynczych zanieczyszczeń i sumy zanieczyszczeń. QOS podsumowuje również poziomy zanieczyszczeń w se- riach substancji czynnej, wykorzystywanych w badaniach nieklinicznych i klinicznych, jak też w typowych se- riach wytwarzanych w proponowanym procesie na skalę przemysłową. W QOS uzasadnia się sposób ustalenia proponowanych limitów zanieczyszczeń. Zamieszcza się tabelaryczne podsumowanie danych przedstawionych w pkt 3.2.S.3.2 z graficznym przedstawie- niem, jeżeli ma to zastosowanie. 2.3.S.4. Kontrola substancji czynnej (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się podsumowanie uzasadnienia specyfikacji, metod analitycznych i ich walidacji. Zamieszcza się specyfikację z pkt 3.2.S.4.1 oraz tabelaryczne zestawienie badania serii, z pkt 3.2.S.4.4, wraz z graficznym przedstawieniem, jeżeli ma to zastosowanie. 2.3.S.5. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.S.5, jeżeli ma to zastosowanie, w formie tabelarycznej. 2.3.S.6. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się krótki opis i omówienie informacji z pkt 3.2.S.6. 2.3.S.7. Trwałość (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się streszczenie przeprowadzonych badań: warunki, serie, metody analityczne oraz krótkie omówie- nie wyników i wniosków, proponowane warunki przechowywania, termin ponownego badania lub okres ważno- ści, jeżeli jest to właściwe, jak to opisano w pkt 3.2.S.7.1. Zamieszcza się protokół badań trwałości po uzyskaniu zatwierdzenia, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.7.2. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie wyników badań trwałości z pkt 3.2.S.7.3 wraz z graficznym przedsta- wieniem, jeżeli ma to zastosowanie. 2.3.P. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna) 2.3.P.1. Opis i skład produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.P.1. Podaje się skład z pkt 3.2.P.1. 2.3.P.2. Badania rozwojowe nad produktem leczniczym (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się omówienie informacji i danych z pkt 3.2.P.2. Zamieszcza się tabelaryczne podsumowanie składu preparatu używanego w badaniach klinicznych oraz profile uwalniania, jeżeli jest to właściwe. 2.3.P.3. Wytwarzanie (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.P.3: 1) informację o wytwórcy, 2) krótki opis procesu wytwarzania oraz kontroli, które mają na celu uzyskanie produktu leczniczego o od- powiedniej jakości w rutynowej i powtarzalnej produkcji, 3) schemat blokowy zgodny z przedstawionym w pkt 3.2.P.3.3, 4) krótki opis walidacji i oceny procesu, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.3.5. 2.3.P.4. Kontrola substancji pomocniczych (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się krótkie podsumowanie dotyczące jakości substancji pomocniczych, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.4. 2.3.P.5. Kontrola produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się podsumowanie uzasadnienia specyfikacji, metod analitycznych i ich walidacji oraz charaktery- stykę zanieczyszczeń. Zamieszcza się specyfikacje z pkt 3.2.P.5.1. oraz tabelaryczne podsumowanie wyników badań serii z pkt 3.2.P.5.4 wraz z graficznym przedstawieniem, jeżeli ma to zastosowanie. 2.3.P.6. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.P.6, jeżeli ma to zastosowanie, w formie tabelarycznej. 2.3.P.7. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się krótki opis i omówienie informacji z pkt 3.2.P.7. 2.3.P.8. Trwałość (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się streszczenie przeprowadzonych badań: warunki, serie, metody analityczne oraz krótkie omówie- nie wyników i wniosków z badań trwałości oraz analizę danych. Przedstawia się wnioski dotyczące warunków przechowywania oraz okresu ważności, a także, jeżeli ma to zastosowanie, warunków przechowywania i okresu ważności podczas stosowania. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie wyników badań trwałości z pkt 3.2.P.8.3 wraz z graficznym przedsta- wieniem, jeżeli ma to zastosowanie. Zamieszcza się protokół badań trwałości po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczni- czego, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.8.2. 2.3.A. Załączniki 2.3.A.1. Pomieszczenia i wyposażenie produkcyjne (nazwa, wytwórca) Produkty lecznicze otrzymane na drodze biotechnologii Zamieszcza się podsumowanie informacji podanych w pkt 3.2.A.1 na temat pomieszczeń i wyposażenia produk- cyjnego. 2.3.A.2. Ocena bezpieczeństwa pod kątem przypadkowych zanieczyszczeń (nazwa, postać farmaceutyczna, wytwórca) Zamieszcza się omówienie działań podejmowanych w celu kontroli czynników endogennych i przypadkowych zanieczyszczeń podczas produkcji. Zamieszcza się tabelaryczne podsumowanie dotyczące czynników redukujących zanieczyszczenia wirusami z pkt 3.2.A.2. 2.3.A.3. Substancje pomocnicze 2.3.R. Informacje regionalne Jeżeli ma to zastosowanie, przedstawia się krótki opis informacji charakterystycznych dla danego regionu, zgod- nie z pkt 3.2.R. 2.3. Ogólne podsumowanie jakości – produkty lecznicze roślinne Wprowadzenie 2.3.S. Substancja czynna (nazwa, wytwórca) 2.3.S.1. Informacje ogólne (nazwa, wytwórca) 2.3.S.2. Wytwarzanie (nazwa, wytwórca) 2.3.S.3. Charakterystyka (nazwa, wytwórca) W przypadku substancji roślinnych i przetworów roślinnych zamieszcza się opis żądanej substancji i substancji pokrewnych oraz podsumowanie ogólnych właściwości, cech charakterystycznych i danych charakteryzujących zgodnie z pkt 3.1. QOS powinno zawierać podsumowanie danych na temat potencjalnego zanieczyszczenia mikroorganizmami, produktami mikroorganizmów, pestycydami, metalami ciężkimi, skażenia radioaktywnego, zanieczyszczenia fumigantami itp. 2.3.S.4. Kontrola substancji czynnej (nazwa, wytwórca) 2.3.S.5. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, wytwórca) 2.3.S.6. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, wytwórca) 2.3.S.7. Trwałość (nazwa, wytwórca) 2.4. Przegląd niekliniczny Przegląd niekliniczny powinien stanowić kompleksową, ogólną analizę informacji zawartych we CTD. Objętość przeglądu nieklinicznego powinna liczyć do 30 stron. Wstęp Przegląd niekliniczny powinien stanowić krytyczną ocenę danych farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych produktu leczniczego. Powinien uwzględniać istniejące wytyczne dotyczące sposobu pro- wadzenia badań, a każde odstępstwo od tych wytycznych powinno być omówione i uzasadnione. Omawia się i uzasadnia strategię prowadzonych badań nieklinicznych. Określa się status Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (Good Laboratory Practice (GLP)), zwanej dalej „GLP”, przedstawionych badań nieklinicznych. Wskazuje się wszelkie związki pomiędzy uzyskanymi wynikami a charakterystyką jakości produktu leczniczego przeznaczo- nego dla ludzi, wynikami badań klinicznych lub efektami działania innych produktów pokrewnych. Pomijając produkty lecznicze otrzymane na drodze biotechnologii, załącza się ocenę zanieczyszczeń oraz pro- duktów rozkładu obecnych w substancji czynnej oraz produkcie leczniczym, łącznie z dostępnymi informacjami na temat ich potencjalnego działania farmakologicznego i toksykologicznego. Ocena ta stanowi część uzasadnie- nia proponowanych granic zanieczyszczeń substancji, substancji czynnej i produktu leczniczego i należy ją opa- trzyć odesłaniami do odpowiednich części w dokumentacji jakości. Omawia się konsekwencje wszelkich różnic w chiralności, formie chemicznej i profilu zanieczyszczeń pomiędzy związkiem zastosowanym w badaniach nie- klinicznych i produktem leczniczym zgłoszonym do rejestracji. Dla produktów leczniczych otrzymywanych na drodze biotechnologii ocenia się porównywalność materiałów zastosowanych w badaniach nieklinicznych, kli- nicznych i zgłoszonych do rejestracji. Jeżeli produkt leczniczy zawiera nową substancję pomocniczą, ocenia się przedstawione informacje dotyczące bezpieczeństwa z nią związanego. Uwzględnia się stosowne dane z piśmiennictwa i właściwości produktów pokrewnych. Jeżeli zamiast wykony- wania badań podmiot odpowiedzialny odwołuje się do szczegółowych publikacji naukowych, powinien swoje stanowisko poprzeć odpowiednim uzasadnieniem, będącym przeglądem zastosowanych modeli badawczych i ich ewentualnych odstępstw od dostępnych wytycznych. Omawia się również dostępność informacji na temat jakości serii substancji czynnej zastosowanych w badaniach, na które podmiot odpowiedzialny się powołuje. Przegląd niekliniczny powinien zawierać odpowiednie odnośniki do tabelarycznego streszczenia wyników w na- stępującej postaci: Tabela X.X, badanie/numer raportu. Zawartość, treść formatu strukturalnego i format strukturalny Informacje zawarte w przeglądzie nieklinicznym przedstawia się w następującej kolejności: 1) przegląd strategii badań nieklinicznych; 2) farmakologia; 3) farmakokinetyka; 4) toksykologia; 5) przegląd kompleksowy i wnioski; 6) spis cytowanego piśmiennictwa. Dokonuje się oceny badań przeprowadzonych w celu ustalenia właściwości farmakodynamicznych, mechanizmu działania, potencjalnych efektów niepożądanych i omawia znaczenie wszystkich pojawiających się problemów. Ocena danych farmakokinetycznych, toksykokinetycznych i dotyczących metabolizmu powinna dotyczyć pra- widłowości doboru metod analitycznych, modeli farmakokinetycznych i wyznaczonych parametrów. Zamieszcza się odesłania do zawartych w samych badaniach farmakologicznych lub toksykologicznych bardziej szczegóło- wych informacji na temat niektórych zagadnień, takich jak: wpływ stanów chorobowych, zmiany funkcji fizjolo- gicznych, wytwarzanie przeciwciał przeciw badanemu produktowi, porównanie danych toksykokinetycznych u różnych gatunków. Omawia się wszelkie ujawnione niespójności danych. Konieczne jest międzygatunkowe porównanie metabolizmu oraz porównanie narażenia układowego u zwierząt i ludzi, w tym AUC, C i innych stosownych parametrów, ze szczególnym podkreśleniem ograniczeń i przydatności badań nieklinicznych w aspekcie przewidywania potencjalnych działań niepożądanych mogących wystąpić u ludzi. Określa się czas wystąpienia, stopień ciężkości i czas trwania efektów toksycznych, ich zależność od zastosowa- nej dawki, stopień odwracalności lub nieodwracalności, różnice gatunkowe, różnice między płciami. Omawia się istotne właściwości, szczególnie w odniesieniu do następujących zagadnień: 1) farmakodynamika; 2) objawy toksyczności; 3) przyczyny śmierci; 4) zmiany patomorfologiczne; 5) aktywność genotoksyczna – budowa chemiczna danego związku, mechanizm działania, jego podobień- stwo do innych znanych związków genotoksycznych; 6) aktywność rakotwórcza w aspekcie budowy chemicznej związku, jego podobieństwa do znanych związ- ków rakotwórczych dla człowieka, jego aktywności genotoksycznej i danych dotyczących narażenia; 7) ryzyko działania rakotwórczego dla człowieka – jeżeli istnieją dane epidemiologiczne, należy je uwzględnić; 8) płodność, rozwój zarodka i płodu, toksyczność przed– i pourodzeniowa; 9) badania na zwierzętach młodocianych; 10) konsekwencje stosowania przed ciążą i w czasie ciąży, w okresie karmienia, w okresie rozwoju potomstwa; 11) tolerancja miejscowa; 12) inne badania toksyczności i badania wykonane w celu wyjaśnienia szczególnych problemów. Ocenę badań toksykologicznych przeprowadza się w określonym porządku logicznym, tak aby łączyła ona wszystkie istotne dane wyjaśniające pewne efekty i zjawiska. Ekstrapolację danych ze zwierząt na człowieka przeprowadza się, z uwzględnieniem: 1) zastosowanych gatunków zwierząt; 2) liczby zastosowanych zwierząt; 3) zastosowanych dróg podania; 4) zastosowanych dawek; 5) okresu podawania związku lub czasu trwania badania; 6) narażenia układowego u poszczególnych gatunków przy najwyższym poziomie dawkowania niepowodu- jącym wystąpienia efektów szkodliwych (NOAEL) w stosunku do narażenia człowieka otrzymującego najwyższe dawki zalecane do stosowania u ludzi; zaleca się przedstawienie odpowiednich tabel i wykre- sów podsumowujących te informacje; 7) efektów działania substancji czynnej obserwowanych w badaniach nieklinicznych w odniesieniu do spo- dziewanych lub obserwowanych u ludzi. Jeżeli zastosowano badania alternatywne do badań na całych zwierzętach, omawia się ich wartość naukową. Kompleksowy przegląd i wnioski na podstawie badań nieklinicznych określają właściwości produktu lecznicze- go przeznaczonego dla ludzi i pozwalają na sformułowanie logicznych, odpowiednio przedyskutowanych wnios- ków, potwierdzających bezpieczeństwo produktu leczniczego przeznaczonego do zastosowania klinicznego. Uwzględniając wyniki badań farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych, omawia się zna- czenie uzyskanych wyników odnośnie do bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi – odpowied- nio do danych zamieszczonych w drukach informacyjnych. 2.5. Przegląd kliniczny Wprowadzenie Przegląd kliniczny ma zapewnić krytyczną analizę danych klinicznych zawartych w CTD. Przegląd kliniczny odnosi się do danych dotyczących stosowania produktu leczniczego przedstawionych w kompleksowym podsu- mowaniu klinicznym, do poszczególnych sprawozdań z badań (wytyczna ICH: ICH Harmonised Tripartite Gui- deline Structure and content of clinical study reports (ICH E3), zwana dalej „ICH E3”) i do innych, istotnych sprawozdań. Przegląd kliniczny musi zawierać streszczenie, wnioski i wyjaśnienie znaczenia tych danych. Pod- sumowanie kliniczne przedstawia szczegółowe streszczenie informacji klinicznych zawartych w CTD, a Prze- gląd kliniczny zawiera szczegółowe omówienie i interpretację tych obserwacji, łącznie z wszelkimi innymi, istot- nymi informacjami, tak jak istotne dane z badań na zwierzętach lub zagadnienia związane z jakością produktu leczniczego, które mogą mieć konsekwencje kliniczne. Przegląd kliniczny jest przeznaczony głównie do wykorzystania przez właściwe organy w trakcie oceniania kli- nicznej części wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Przegląd ten powinien stanowić także przydatne źródło odniesień do ogólnych wyników klinicznych. Przegląd kliniczny powinien opi- sywać zarówno mocne strony, jak i ograniczenia wyników programu rozwoju produktu leczniczego i opracowy- wania wyników badań, analizować korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego zgodnie z jego przeznaczeniem, opisywać, w jakim zakresie wyniki badań potwierdzają zapisy w istotnych częściach druków informacyjnych. Przegląd kliniczny musi: 1) zawierać opis i wyjaśnienie ogólnego podejścia do badań klinicznych nad produktem leczniczym, włącz- nie z najważniejszymi decyzjami w zakresie planowania badań; 2) zawierać ocenę jakości programu i realizacji badań oraz oświadczenie na temat zgodności z wymagania- mi Dobrej Praktyki Klinicznej (Good Clinical Practice (GCP)), zwanej dalej „GCP”; 3) przedstawiać zwięzły przegląd wyników badań klinicznych, łącznie z ich istotnymi ograniczeniami, w szczególności brak porównań ze szczególnie istotnym aktywnym produktem porównawczym lub brak informacji na temat niektórych populacji pacjentów, istotnych punktów końcowych bądź też na temat stosowania produktu leczniczego w terapii wielolekowej; 4) przedstawiać ocenę korzyści i ryzyka na podstawie wniosków z istotnych badań klinicznych, łącznie z omówieniem, na ile uzyskane wyniki w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa uzasadniają prawidło- wość proponowanej dawki i docelowego wskazania, a także ocenę, w jakim stopniu informacja dotycząca przepisywania produktu leczniczego i inne metody mogą zoptymalizować korzyści i ograniczyć ryzyko; 5) omawiać problemy związane ze skutecznością lub bezpieczeństwem, napotkane w trakcie prac rozwojo- wych, jak też sposoby dokonanej oceny i rozwiązania tych problemów; 6) analizować nierozwiązane problemy, wyjaśniać, dlaczego nie powinno ich się uważać za bariery unie- możliwiające dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu, opisywać plany rozwiązania tych proble- mów; 7) wyjaśniać podstawy ważnych lub wyjątkowych aspektów zawartych w drukach informacyjnych. Przegląd kliniczny powinien być dokumentem względnie krótkim, liczącym około 30 stron. Jego długość będzie jednak zależeć od stopnia złożoności wniosku. Zaleca się zamieszczanie w tekście wykresów i zwięzłych tabel, aby skrócić dokument i ułatwić jego zrozumienie. Nie powtarza się materiału przedstawionego w całości w in- nym miejscu dokumentacji; zaleca się natomiast podawanie odnośników do bardziej szczegółowych opisów w podsumowaniu klinicznym lub w Module 5. Spis treści 2.5.1. Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem leczniczym 2.5.2. Przegląd biofarmaceutyki 2.5.3. Przegląd farmakologii klinicznej 2.5.4. Przegląd skuteczności 2.5.5. Przegląd bezpieczeństwa 2.5.6. Wnioski na temat korzyści i ryzyka 2.5.7. Piśmiennictwo Szczegółowe omówienie zawartości poszczególnych części przeglądu klinicznego 2.5.1. Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem leczniczym Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem leczniczym powinno: 1) określać klasę farmakologiczną produktu leczniczego; 2) opisywać określony stan zaburzeń klinicznych/patofizjologicznych, który dany produkt leczniczy ma le- czyć, któremu ma zapobiegać lub który ma diagnozować (docelowe wskazanie); 3) zwięźle podsumowywać naukowe uzasadnienie prac badawczych nad produktem leczniczym pod kątem określonych wskazań; 4) zwięźle opisywać program badań klinicznych nad produktem leczniczym, w tym będących w toku i pla- nowanych badań klinicznych, oraz podstawę dla decyzji o złożeniu wniosku na tym, a nie innym etapie programu; zwięźle opisywać plany wykorzystania danych klinicznych – wytyczna ICH: ICH Harmonised Tripartite Guideline Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data (CH E5), zwana dalej „ICH E5”; 5) wyjaśniać zgodność lub brak zgodności z aktualnymi, standardowymi, przyjętymi w badaniach nauko- wych metodami planowania, przeprowadzania i analizowania badań. Powinno być przytoczone stosowne piśmiennictwo. W przeglądzie przytacza się wytyczne i zalecenia, przynajmniej obowiązujące w regionie lub regionach, w których przegląd kliniczny jest składany, i omawia jednocześnie sposób realizacji tych zaleceń. Przegląd powinien zawierać odniesienia do formalnych dokumentów doradczych, w szczególno- ści takich jak protokoły oficjalnych spotkań, oficjalne wytyczne, pisma wystosowane przez organy reje- stracyjne, przy czym kopie tych dokumentów załącza się w części Modułu 5 zawierającej bibliografię. 2.5.2. Przegląd biofarmaceutyki Niniejszy punkt ma przedstawiać krytyczną analizę wszelkich istotnych zagadnień związanych z biodostępnoś- cią, które mogłyby wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo produktów leczniczych przeznaczonych do wpro- wadzenia do obrotu, w szczególności zależność postaci i mocy produktu leczniczego, różnice pomiędzy produk- tem leczniczym przeznaczonym do wprowadzenia do obrotu i produktami leczniczymi stosowanymi w bada- niach klinicznych oraz wpływ pokarmu na ekspozycję. 2.5.3. Przegląd farmakologii klinicznej Celem tej części jest przedstawienie w CTD krytycznej analizy farmakokinetyki (PK), farmakodynamiki (PD) i powiązanych danych z badań in vitro. Analiza ta uwzględnia wszystkie istotne dane i wyjaśnia, dlaczego i w ja- ki sposób dane te przemawiają na korzyść wyciągniętych wniosków. W analizie tej kładzie się szczególny nacisk na nietypowe wyniki oraz stwierdzone i potencjalne problemy albo podkreśla brak tych ostatnich. W tym punkcie omawia się: 1) farmakokinetykę – przykłady: PK porównawcza u zdrowych osób, pacjentów i populacji szczególnych; PK w powiązaniu z czynnikami wewnątrzpochodnymi (np. wiek, płeć, rasa, upośledzenie funkcji nerek i wątroby) i zewnątrzpochodnymi (palenie tytoniu, jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych, dieta), szybkość i stopień wchłaniania; dystrybucja, w tym wiązanie się z białkami osocza; szczególne szlaki metaboliczne, w tym wpływ prawdopodobnego polimorfizmu genetycznego oraz tworzenie się aktywnych i nieaktywnych metabolitów: wydalanie; zmiany farmakokinetyki w czasie; zagadnienia z dziedziny stereochemii: klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczni- czymi lub innymi substancjami; 2) farmakodynamikę, np. informacje na temat mechanizmu działania, w szczególności wiązanie się produk- tu leczniczego z określonym receptorem; początek i koniec działania; zależność korzystnych i nieko- rzystnych efektów farmakodynamicznych od dawki lub stężenia w osoczu – związki pomiędzy PK i PD; farmakodynamiczne uzasadnienie proponowanej dawki i odstępów czasu między kolejnymi dawkami; klinicznie istotne interakcje PD z innymi produktami leczniczymi lub substancjami czynnymi; możliwe różnice genetyczne w odpowiedzi na produkt leczniczy; 3) interpretację i znaczenie wyników badań nad immunogennością, badań w dziedzinie mikrobiologii kli- nicznej lub innych badań PD charakterystycznych dla danej grupy produktów leczniczych, streszczonych w pkt 2.7.2.4 Podsumowania klinicznego. 2.5.4. Przegląd skuteczności W tym punkcie przedstawia się krytyczną analizę danych klinicznych istotnych dla skuteczności produktu leczni- czego w populacji, dla której jest przeznaczony. Analiza uwzględnia wszystkie istotne dane, zarówno pozytywne, jak i negatywne, a także wyjaśnia, dlaczego i w jaki sposób dane dowodzą prawidłowości zaproponowanych wskazań i informacji podanych w drukach informacyjnych. Wskazuje się te badania, które uważa się za istotne dla oceny skuteczności, a także podaje powody, dla których prawidłowo przeprowadzone i odpowiednio kontro- lowane badania nie zostały uznane za istotne. Wymienia się badania zakończone przed czasem i omawia ich znaczenie. Uwzględnia się następujące zagadnienia: 1) istotne cechy populacji pacjentów, w tym cechy demograficzne, stadium choroby, wszelkie inne poten- cjalnie istotne zmienne, wszystkie istotne populacje pacjentów wyłączone z kluczowych badań, a także uczestnictwo dzieci i osób w podeszłym wieku (wytyczna ICH: ICH Guideline Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (ICH E11), zwana dalej „ICH E11”, i wytyczna ICH: ICH Guideline Studies in Support of Special Populations: Geriatrics (ICH E7), zwana dalej „ICH E7”; porusza się aspekty różnic pomiędzy badanymi populacjami oraz populacją, której zgodnie z przewidy- waniami będzie podawany produkt leczniczy po jego wprowadzeniu do obrotu; 2) konsekwencje programów badań, łącznie z doborem pacjentów, czasem trwania badań, wyborem punk- tów końcowych i grupy kontrolnej; zwraca się szczególną uwagę na te punkty końcowe, z którymi wiąże się ograniczone doświadczenie; uzasadnia się wykorzystanie zastępczych punktów końcowych oraz oma- wia walidację wszelkich zastosowanych skal; 3) w przypadku badań mających na celu sprawdzenie, czy badany produkt leczniczy spełnia warunek nie mniejszej skuteczności, przedstawia się dowody potwierdzające, że badanie miało odpowiednią czułość, i uzasadniające dobór marginesu umożliwiającego sprawdzenie, czy badany produkt leczniczy spełnia warunek nie mniejszej skuteczności – wytyczna ICH: ICH Harmonised Tripartite Guideline Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials (ICH E10), zwana dalej „ICH E10”; 4) metody statystyczne i wszelkie zagadnienia, które mogłyby wpłynąć na interpretację wyników badań, w tym ważne modyfikacje sposobu zaprojektowania badania, łącznie z oceną punktów końcowych i pla- nowanymi analizami, zgodnie z zapisami w oryginalnym protokole; uzasadnienie dla wszelkich niepla- nowanych analiz; procedury postępowania z brakującymi danymi; korekty uwzględniające liczne punkty końcowe; 5) podobieństwa i różnice wyników różnych badań lub wyników uzyskanych w różnych podgrupach pa- cjentów objętych badaniami oraz ich wpływ na interpretację danych dotyczących skuteczności; 6) zaobserwowane korelacje pomiędzy skutecznością, dawką i zalecanym sposobem dawkowania dla każ- dego wskazania, zarówno w populacji ogólnej, jak i w różnych podgrupach pacjentów – wytyczna ICH: ICH Guideline Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data (ICH E4), zwana dalej „ICH E4”; 7) w stosownych przypadkach uzasadnienie, że dane pochodzące z jednego regionu będą odpowiednie dla innego regionu – ICH E5; 8) w przypadku produktów leczniczych przeznaczonych do długotrwałego przyjmowania – wyniki dotyczą- ce skuteczności powiązane z długotrwałym utrzymaniem skuteczności oraz określeniem dawkowania w dłuższym okresie; uwzględnia się możliwość pojawienia się tolerancji; 9) dane sugerujące, że można uzyskać lepsze wyniki leczenia, monitorując stężenia produktu leczniczego w osoczu, łącznie z dokumentacją na temat optymalnego zakresu stężeń w osoczu; 10) znaczenie kliniczne obserwowanych efektów; 11) charakter i wielkość spodziewanych korzyści klinicznych oraz uzasadnienie dla takich oczekiwań, jeżeli za podstawę zostały przyjęte zastępcze punkty końcowe; 12) skuteczność w populacjach specjalnych. Jeżeli stwierdzana skuteczność nie jest poparta dostatecznymi danymi klinicznymi w danej populacji, przedstawia się uzasadnienie dla ekstrapolowania wyników sku- teczności w populacji ogólnej. 2.5.5. Przegląd bezpieczeństwa Celem tego punktu jest przedstawienie zwięzłej, krytycznej analizy danych na temat bezpieczeństwa, ze zwróce- niem uwagi, w jaki sposób wyniki potwierdzają i uzasadniają zapisy zawarte w drukach informacyjnych. Kry- tyczna analiza bezpieczeństwa uwzględnia: 1) charakterystykę działań niepożądanych w danej klasie farmakologicznej; opisuje się rozwiązania zastoso- wane w celu monitorowania podobnych działań; 2) specjalne rozwiązania w zakresie monitorowania poszczególnych działań niepożądanych np. związanych ze wzrokiem, wydłużenie odstępu QT; 3) istotne informacje na temat toksyczności u zwierząt oraz jakości produktu leczniczego; uwzględnia się wyniki, które wpływają lub mogą wpływać na ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w praktyce klinicznej, 4) rodzaj populacji pacjentów i zakres ekspozycji, zarówno ze strony produktu leczniczego badanego, jak i terapii kontrolnych; uwzględnia się ograniczenia bazy danych dotyczących bezpieczeństwa np. związa- nych z kryteriami włączenia/wykluczenia i charakterystyką demograficzną pacjentów biorących udział w badaniu, oraz omawia konsekwencje takich ograniczeń w kontekście przewidywanego bezpieczeństwa produktu leczniczego wprowadzonego do obrotu; 5) zwykle występujące i niekwalifikowane jako ciężkie zdarzenia niepożądane, z odwołaniami do zestawień tabelarycznych tego typu działań, w odniesieniu do produktu leczniczego badanego i produktów leczni- czych stosowanych jako kontrolne, przedstawionych w podsumowaniu klinicznym; omówienie musi być zwięzłe i musi dotyczyć działań o częstości występowania względnie wysokiej, większej niż obserwowa- na w przypadku placebo oraz działań, co do których wiadomo, że występują u osób stosujących aktywną kontrolę, lub po podaniu innych produktów leczniczych należących do tej samej klasy terapeutycznej; szczególnie istotne są działania, które występują znacznie częściej lub znacznie rzadziej bądź też są bar- dziej problematyczne (pod względem czasu utrzymywania się oraz stopnia nasilenia) w przypadku pro- duktu leczniczego badanego oraz w przypadku produktów leczniczych podawanych w grupach z aktyw- ną kontrolą; 6) ciężkie zdarzenia niepożądane (odwołania do odpowiednich danych tabelarycznych z Podsumowania kli- nicznego); w tym punkcie omawia się bezwzględną liczbę i częstość występowania ciężkich zdarzeń nie- pożądanych, w tym zgonów, oraz inne istotne zdarzenia niepożądane (np. zdarzenia prowadzące do prze- rwania leczenia lub do zmiany dawki), a także porównanie wyników po podaniu produktu leczniczego badanego i po zastosowaniu preparatów kontrolnych; podaje się wszelkie wnioski dotyczące związku przyczynowego (lub jego braku) z produktem leczniczym; uwzględnia się wyniki badań laboratoryjnych odzwierciedlające rzeczywiste lub możliwe, poważne medyczne skutki leczenia; 7) podobieństwa i różnice wyników uzyskanych w różnych badaniach oraz ich wpływ na interpretację da- nych dotyczących bezpieczeństwa, 8) wszelkie różnice w częstości występowania zdarzeń niepożądanych w podgrupach populacyjnych, obej- mujących podgrupy wydzielone na podstawie czynników demograficznych, masy ciała, współistniejących chorób, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych lub polimorficznego metabolizmu; 9) związek zdarzeń niepożądanych z dawką, schematem dawkowania i czasem trwania leczenia; 10) bezpieczeństwo w trakcie długotrwałego przyjmowania – E1A; 11) metody zapobiegania, łagodzenia lub leczenia zdarzeń niepożądanych; 12) reakcje spowodowane przedawkowaniem, potencjalnym uzależnieniem, nasilaniem się objawów po za- przestaniu leczenia, nadużywaniem produktu leczniczego bądź też brak danych dotyczących tych zagad- nień; 13) doświadczenie związane z obecnością produktu leczniczego na rynku światowym; należy w skrócie omó- wić następujące zagadnienia: a) zakres doświadczenia na całym świecie, b) wszelkie zidentyfikowane nowe lub odmienne problemy z bezpieczeństwem, c) wszelkie działania organów rejestracyjnych związane z bezpieczeństwem; 14) uzasadnienie dla stwierdzenia, że dane pochodzące z jednego regionu będą odpowiednie do wykorzysta- nia w innym regionie (ICH E5). 2.5.6. Wnioski w zakresie korzyści i ryzyka Celem tego punktu jest połączenie w całość wszystkich wniosków zamieszczonych w poprzednich punktach, dotyczących biofarmaceutyki, farmakologii klinicznej, skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego, oraz ogólne oszacowanie korzyści i ryzyka wynikających ze stosowania tego produktu leczniczego w praktyce kli- nicznej. Omawia się tu również konsekwencje wszelkich odstępstw od informacji lub wytycznych zawartych w przepisach oraz wszelkie istotne ograniczenia w zakresie dostępu do danych. Ocena ta powinna dotyczyć istot- nych aspektów proponowanej treści druków informacyjnych. W tym punkcie uwzględnia się także ryzyko i ko- rzyści wynikające ze stosowania produktu leczniczego w porównaniu z dostępnymi alternatywnymi metodami leczenia lub brakiem leczenia w przypadku chorób, w których brak jakiegokolwiek leczenia stanowi opcję moż- liwą do zaakceptowania z medycznego punktu widzenia; punkt ten powinnien jasno przedstawić przewidywane miejsce produktu leczniczego w grupie produktów leczniczych przeznaczonych dla danego wskazania. Jeżeli istnieją pewne rodzaje ryzyka w przypadkach osób innych niż osoby, które będą otrzymywać produkt leczniczy, omawia się je np. ryzyko pojawienia się opornych na produkt leczniczy szczepów bakteryjnych w przypadku powszechnego stosowania antybiotyku w leczeniu łagodnych chorób. Nie przytacza się tu jednak ponownie ana- liz przedstawionych w poprzednich punktach. Ten punkt można potraktować skrótowo, gdy nie stwierdzono żad- nych szczególnych problemów i produkt leczniczy należy do dobrze poznanej klasy farmakologicznej. Zakłada się, że analiza korzyści i ryzyka będzie zwięzła, musi zawierać najważniejsze wnioski i omawiać proble- my istotne dla każdego z wymienionych punktów: 1) skuteczność produktu leczniczego w każdym proponowanym wskazaniu; 2) istotne obserwacje związane z bezpieczeństwem i wszelkie sposoby ewentualnego zwiększenia bezpie- czeństwa; 3) zależności dawka-odpowiedź i dawka-toksyczność; optymalne zakresy dawek i schematy dawkowania; 4) skuteczność i bezpieczeństwo w subpopulacjach np. podzielonych według wieku, płci, cech etnicznych, funkcjonowania narządów, stopnia ciężkości choroby i polimorfizmu genetycznego; 5) dane dotyczące dzieci w różnych grupach wiekowych, jeżeli zachodzi taka potrzeba, jak też wszelkie plany programu rozwojowego dotyczącego leczenia dzieci; 6) wszelkie rodzaje ryzyka wystąpienia u pacjenta znanych i potencjalnych interakcji, w tym interakcji pro- duktu leczniczego z pokarmami i z innymi produktami leczniczymi, jak też zalecenia dotyczące stosowa- nia produktu leczniczego; 7) wszelkie ewentualne skutki podania produktu leczniczego, które mogłyby wpłynąć na zdolność prowa- dzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi maszyn. Wybrane przykłady zagadnień i problemów, które mogłyby uzasadniać konieczność przedstawienia bardziej szczegółowego omówienia korzyści i ryzyka: 1) produkt leczniczy przeznaczony jest do leczenia choroby, która nie jest chorobą śmiertelną, jednak ce- chuje się stwierdzoną lub ewentualną dużą toksycznością, np. jest zdecydowanie rakotwórczy, teratogen- ny, proarytmiczny (wpływ na odstęp QT) lub ewentualnie hepatotoksyczny; 2) proponowane stosowanie opiera się na zastępczym punkcie końcowym i występuje dobrze udokumento- wana znaczna toksyczność; 3) bezpieczne i skuteczne stosowanie produktu leczniczego wymaga potencjalnie trudnego wyboru lub po- dejścia terapeutycznego, do którego niezbędne są specjalna wiedza lub doświadczenie lekarza bądź też przeszkolenie pacjenta. 2.5.7. Piśmiennictwo Dołącza się wykaz wykorzystanych pozycji z piśmiennictwa, w sposób zgodny z zasadami Uniform Require- ments for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals przyjętymi przez Międzynarodowy Komitet Redakto- rów Czasopism Medycznych (International Committee of Medical Journal Editors) –pierwsza wersja Jednolitych wymagań dotyczących prac złożonych do druku w czasopismach biomedycznych (ang. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals) została sporządzona przez Vancouver Group i opublikowana w 1979 r. lub z systemem stosowanym w Chemical Abstracts Service (CAS). Kopie wszystkich pozycji z piś- miennictwa cytowanych w przeglądzie klinicznym zamieszcza się w pkt 5.4. w Module 5. 2.6. Streszczenie danych nieklinicznych Tabelaryczne i pisemne streszczenia danych nieklinicznych Wytyczne do pisemnych streszczeń danych nieklinicznych Wstęp Wytyczne stanowią wskazówki do przygotowania pisemnych streszczeń nieklinicznych danych farmakologicz- nych, farmakokinetycznych i toksykologicznych. Nie wskazują wymaganych badań. Określają jedynie odpo- wiedni format prezentacji uzyskanych danych nieklinicznych. Wytyczne przedstawiają kolejność i zawartość części pisemnych streszczeń danych nieklinicznych. W celu jak najlepszego przedstawienia informacji i ułatwienia zrozumienia i oceny wyników, podmiot odpowiedzialny mo- że dokonywać własnych modyfikacji formatu. Jeżeli jest to właściwe, omawia się efekty zależne od wieku i płci. Przedstawia się istotne spostrzeżenia dotyczą- ce stereoizomerów i metabolitów, jeżeli takie występują. Należy konsekwentnie stosować te same jednostki w pi- semnych streszczeniach danych nieklinicznych lub zamieścić tabele zawierające zależności pomiędzy zastoso- wanymi jednostkami. W części Dyskusja i wnioski zgromadzone są informacje z zakresu badań i gatunków oraz porównane jest nara- żenie zwierząt i ludzi po podaniu dawki maksymalnej. Ogólna prezentacja zagadnień Kolejność przedstawiania informacji w obrębie poszczególnych punktów. Jeżeli to możliwe, badania in vivo powinny być poprzedzone badaniami in vitro. Jeżeli w częściach „Farmako- kinetyka” i „Toksykologia” występuje wiele badań tego samego typu, należy je uporządkować w zależności od gatunku, drogi podania, a następnie od czasu trwania; jako pierwsze opisuje się badania trwające najkrócej. Gatunki zwierząt omawia się w następującej kolejności: 1) mysz; 2) szczur; 3) chomik; 4) inne gryzonie; 5) królik; 6) pies; 7) naczelne; 8) inne ssaki nienależące do gryzoni; 9) gatunki niebędące ssakami. Drogi podania omawia się w następującej kolejności: 1) droga przewidziana do stosowania u człowieka; 2) podanie doustne; 3) podanie dożylne; 4) podanie domięśniowe; 5) podanie dootrzewnowe; 6) podanie podskórne; 7) podanie wziewne; 8) podanie miejscowe; 9) inne. Zastosowanie tabel i rycin Streszczenia danych nieklinicznych powinny składać się głównie z tekstu, jednak niektóre informacje można przedstawić w formie tabel lub rycin. Przykłady formatów, które mogą być zamieszczone w pisemnych stresz- czeniach, przedstawiono w załączniku A. Dla określenia optymalnej struktury pisemnych streszczeń tabele i ryciny można zamieścić w tekście lub mogą też być zgrupowane na końcu każdego pisemnego streszczenia danych nieklinicznych. W tekście umieszcza się odsyłacz do Tabelarycznego streszczenia danych, w następującej postaci: Tabela XX, numer badania/sprawozdania. Objętość pisemnych streszczeń danych nieklinicznych Zaleca się, aby całkowita objętość trzech pisemnych streszczeń danych nieklinicznych nie przekraczała 100–150 stron. Kolejność streszczeń pisemnych i tabelarycznych Zaleca się następującą kolejność streszczeń: 1) wprowadzenie; 2) pisemne streszczenie danych farmakologicznych; 3) tabelaryczne streszczenie danych farmakologicznych; 4) pisemne streszczenie danych farmakokinetycznych; 5) tabelaryczne streszczenie danych farmakokinetycznych; 6) pisemne streszczenie danych toksykologicznych; 7) tabelaryczne streszczenie danych toksykologicznych. Wytyczne do tabelarycznych streszczeń danych nieklinicznych Zaleca się, aby tabelaryczne streszczenia danych zawartych w części nieklinicznej CTD były przygotowane zgodnie ze schematem przedstawionym w wytycznych. Jeżeli jest to uzasadnione, podmiot odpowiedzialny może modyfikować przyjęty schemat, aby ułatwić zrozumienie i ocenę wyników. Wytyczne nie wskazują wymaganych badań, określają sposób prezentacji wyników w postaci tabel. W uzasad- nionych przypadkach podmiot odpowiedzialny może dodawać lub usuwać zagadnienia z przytoczonych wzorów. Jedna tabela może zawierać wyniki z kilku badań albo wyniki z jednego badania można przedstawiać w kilku tabelach. Zalecane do prezentowania w tabelarycznym streszczeniu danych nieklinicznych schematy tabel przedstawiono w załącznikach B i C. Załącznik B zawiera szablony stosowane przy przygotowywaniu tabel. Szablony zawierają przypisy (kursywą) objaśniające sposób ich przygotowania (informacje zapisane kursywą mogą zostać usunięte po przygotowaniu tabel). Załącznik C przedstawia przykłady streszczeń tabelarycznych. Załączniki dostarczają dodatkowych wskazówek dotyczących zawartości tabel w streszczeniach tabelarycznych. Bierze się pod uwagę, że w niektórych regionach przegląd streszczeń tabelarycznych (wraz ze streszczeniami pisemnymi) jest głównym przeglądem informacji nieklinicznych. Prezentacja danych w formie przedstawionej w szablonach i przykładach zapewnia wystarczający poziom dostępnych szczegółów i dostarcza zwięzłego prze- glądu odpowiednich informacji. Badania wykonane na zwierzętach młodocianych podaje się w formie tabel z zastosowaniem szablonów odpo- wiednich dla tego typu badań. Przygotowując tabelaryczne streszczenia danych nieklinicznych, należy zachować kolejność zastosowaną w pisemnych streszczeniach danych nieklinicznych. Zawartość pisemnych i tabelarycznych streszczeń danych nieklinicznych 2.6.1. Wprowadzenie Celem tego punktu powinno być zapoznanie osoby oceniającej z produktem leczniczym i jego proponowanym zastosowaniem klinicznym. W tym punkcie podaje się: 1) zwięzłą informację dotyczącą budowy farmaceutycznej (jeżeli jest to możliwe, załącza się rycinę przed- stawiającą budowę produktu leczniczego), jego właściwości farmakologicznych; 2) informacje dotyczące proponowanych wskazań klinicznych produktu leczniczego, dawkowania i czasu leczenia. 2.6.2. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tekstowej W tym punkcie informacje przedstawia się w następującej kolejności: 1) zwięzłe podsumowanie; 2) farmakodynamika związana ze wskazaniami; 3) farmakodynamika niezwiązana ze wskazaniami; 4) farmakologia bezpieczeństwa; 5) farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego; 6) dyskusja i wnioski; 7) tabele i ryciny (tutaj albo załączone w tekście). 2.6.2.1. Zwięzłe podsumowanie Główne spostrzeżenia z badań farmakologicznych należy zwięźle podsumować i ocenić na około 2–3 stronach. Punkt ten powinien rozpocząć się krótkim opisem danych farmakologicznych i wskazaniem istotnych aspektów, takich jak włączenie lub wyłączenie szczególnych danych, na przykład brak odpowiedniego modelu zwierzęcego. 2.6.2.2. Farmakodynamika związana ze wskazaniami W punkcie tym omawia się i ocenia badania farmakodynamiczne (Definicje – ICH Guideline S7, Safety Pharma- cology Studies for Human Pharmaceuticals) efektów związanych ze wskazaniami. O ile to możliwe, przydatne może być powiązanie danych farmakologicznych produktu leczniczego, takich jak selektywność, bezpieczeń- stwo, siła działania, z dostępnymi danymi na temat produktów leczniczych z tej samej grupy. 2.6.2.3. Farmakodynamika niezwiązana ze wskazaniami W punkcie tym podsumowuje się wyniki badań nad efektami farmakodynamicznymi niezwiązanymi ze wskaza- niami (Definicje – ICH Guideline S7, Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals). O ile to możli- we, omawia się je według układów narządowych. 2.6.2.4. Farmakologia bezpieczeństwa W tym punkcie omawia się i ocenia dane dotyczące farmakologii bezpieczeństwa, zgodnie z wytyczną ICH Gui- deline S7, Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals. W niektórych przypadkach dane dotyczące oddziaływania farmakodynamicznego niezwiązanego ze wskazaniami pozwalają przewidzieć lub oszacować po- tencjalne działania niepożądane mogące wystąpić u ludzi. W takich przypadkach badania farmakodynamiki nie- związanej ze wskazaniami i farmakologii bezpieczeństwa omawia się łącznie. 2.6.2.5. Farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego Jeżeli takie wykonano, badania farmakodynamicznych interakcji produktu leczniczego omawia się w tym punkcie. 2.6.2.6. Dyskusja i wnioski Przeprowadza się ocenę farmakologiczną oraz znaczenia powstałych problemów. 2.6.2.7. Tabele i ryciny Tabele tekstowe i ryciny zamieszcza się w odpowiednich miejscach tekstu streszczeń lub na końcu streszczenia. 2.6.3. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tabel Wzór tabelarycznego streszczenia danych farmakologicznych określa załącznik B. 2.6.4. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tekstowej Kolejność omawiania danych w Pisemnym streszczeniu danych farmakokinetycznych jest następująca: 1) zwięzłe podsumowanie; 2) metody analityczne; 3) wchłanianie; 4) dystrybucja; 5) metabolizm; 6) wydalanie; 7) farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego; 8) inne badania farmakokinetyczne; 9) dyskusja i wnioski; 10) tabele i ryciny (tutaj albo załączone w tekście). 2.6.4.1. Zwięzłe podsumowanie Omówienie głównych spostrzeżeń z badań farmakokinetycznych przedstawia się zwięźle w dokumencie nieprze- kraczającym 3 stron. Punkt ten powinien rozpoczynać się krótkim opisem zakresu oceny farmakokinetycznej, w której, w szczególności przedstawia się informację, czy w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych zastosowano te same gatunki i szczepy zwierząt oraz czy skład podawanego preparatu był podobny lub taki sam. 2.6.4.2. Metody analityczne Ten punkt powinien zawierać podsumowanie metod analitycznych zastosowanych do badania prób biologicz- nych, z włączeniem ustalenia granicy oznaczalności zastosowanej metody analitycznej. Jeżeli jest to możliwe, w tym punkcie omawia się dane dotyczące walidacji metod analitycznych i trwałości prób biologicznych. Poten- cjalny wpływ różnych metod analizy na interpretację wyników omawia się w dalszych punktach. 2.6.4.3. Wchłanianie Przedstawia się podsumowanie następujących danych: 1) wchłanianie – stopień i szybkość wchłaniania, badania in vitro i in situ; 2) parametry kinetyczne, biorównoważność lub biodostępność – badania farmakokinetyczne w surowicy, osoczu lub krwi. 2.6.4.4. Dystrybucja Przedstawia się podsumowanie następujących danych: 1) badanie rozmieszczenia w tkankach; 2) badanie wiązania i dystrybucji w komórkach krwi; 3) badania przenikania przez łożysko. 2.6.4.5. Metabolizm – porównanie międzygatunkowe Przedstawia się podsumowanie następujących danych: 1) budowa chemiczna i ilościowy udział metabolitów w próbie biologicznej; 2) możliwe szlaki metaboliczne; 3) metabolizm przedukładowy (żołądkowo-jelitowo-wątrobowy efekt pierwszego przejścia); 4) badania metabolizmu in vitro, z uwzględnieniem udziału cytochromu P 450; 5) indukcja i hamowanie aktywności enzymów. 2.6.4.6. Wydalanie Przedstawia się podsumowanie następujących danych: 1) drogi i stopień wydalania; 2) wydalanie z mlekiem. 2.6.4.7. Farmakokinetyczne interakcje produktu leczniczego Jeżeli przeprowadzono badania niekliniczne farmakokinetycznych interakcji produktu leczniczego in vitro i in vivo, przedstawia się podsumowanie. 2.6.4.8. Inne badania farmakokinetyczne Jeżeli wykonano badania z zastosowaniem nieklinicznych modeli chorób, w szczególności u zwierząt z zaburze- niami funkcji nerek, przedstawia się podsumowanie. 2.6.4.9. Dyskusja i wnioski Przedstawia się ocenę danych farmakokinetycznych i omówienie znaczenia wszystkich odnotowanych spostrzeżeń. 2.6.4.10. Tabele i ryciny Tabele i ryciny tekstowe zamieszcza się w tekście lub na końcu streszczenia. 2.6.5. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tabel Wzór tabelarycznego streszczenia danych farmakokinetycznych określa załącznik B. 2.6.6. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tekstowej Kolejność omawiania danych w pisemnym streszczeniu danych toksykologicznych jest następująca: 1) podsumowanie; 2) toksyczność po podaniu jednorazowym; 3) toksyczność po podaniu wielokrotnym; 4) genotoksyczność; 5) rakotwórczość; 6) toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa; 7) badania zwierząt młodocianych; 8) tolerancja miejscowa; 9) inne badania toksyczności; 10) dyskusja i wnioski; 11) tabele i ryciny (tutaj albo załączone w tekście). 2.6.6.1. Zwięzłe podsumowanie Omówienie spostrzeżeń z badań toksykologicznych przedstawia się w zwięzłej formie, w dokumencie nieprze- kraczającym 6 stron. W tym punkcie zakres oceny toksykologicznej może być określony w formie tabeli zesta- wiającej główne badania toksykologiczne; nie umieszcza się w niej wyników badań, na przykład: PROGRAM BADAŃ TOKSYKOLOGICZNYCH Typ badania i czas trwania Droga podania Gatunek Podanie jednorazowe p.o. i i.v. szczur i mysz Podanie jednorazowe p.o. i i.v. szczur i mysz Podanie wielokrotne p.o. szczur i pies 1 miesiąc p.o. szczur 6 miesięcy p.o. pies 9 miesięcy itp. Związek podany* Związek macierzysty Metabolit X Związek macierzysty Związek macierzysty Związek macierzysty Zakres oceny toksykologicznej opisuje się w stosunku do proponowanego zastosowania klinicznego. Zamieszcza się komentarz odnośnie do spełnienia wymagań GLP. 2.6.6.2. Toksyczność po podaniu jednorazowym Omówienie danych z badań po podaniu jednorazowym przedstawia się w porządku według zastosowanego gatunku i drogi podania. W niektórych przypadkach może być pomocne przedstawienie danych w formie tabeli. 2.6.6.3. Toksyczność po podaniu wielokrotnym, łącznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi Badania omawia się w porządku według gatunku, drogi podania, czasu trwania, z podaniem zwięzłych informacji o metodyce i z podkreśleniem istotnych spostrzeżeń, w szczególności dotyczących charakteru i stopnia toksycz- ności wobec narządów docelowych, dawki (narażenia) i zależności odpowiedzi od dawki, najwyższej dawki nie- wywołującej efektów szkodliwych. Badania wstępne mogą być omówione mniej szczegółowo, przy czym bada- nia podstawowe bezwzględnie muszą spełniać zasady GLP określone w wytycznej ICH: ICH Guideline M3(R2): on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceu- ticals (ICH M3), zwanej dalej „ICH M3”. 2.6.6.4. Genotoksyczność Omówienie badań przedstawia się w następującym porządku: 1) badania in vitro na komórkach innych niż komórki ssaków; 2) badania in vitro na komórkach ssaków; 3) badania in vivo na ssakach, łącznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi; 4) inne układy. 2.6.6.5. Rakotwórczość, łącznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi Przedstawia się krótkie uzasadnienie wyjaśniające wybór metody badania i podstawy wyboru wysokiej dawki. Poszczególne badania opisuje się w następującym porządku: 1) badania długookresowe według zastosowanego gatunku, włączając badania zakresu dawkowania, jeżeli badanie to nie mogło być odpowiednio wykonane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym lub w badaniach farmakokinetycznych; 2) badania krótkookresowe lub średniookresowe, z włączeniem badań zakresu dawkowania, jeżeli badanie to nie mogło być odpowiednio wykonane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym lub w ba- daniach farmakokinetycznych; 3) inne badania. 2.6.6.6. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, łącznie z badaniami zakresu dawkowania i odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi Badania opisuje się w następującej kolejności, podając zwięźle szczegóły dotyczące metodyki i podkreślając istotne spostrzeżenia: 1) płodność i wczesny rozwój zarodka; 2) rozwój zarodka i płodu; 3) rozwój przed- i pourodzeniowy, z uwzględnieniem stanu funkcjonalnego organizmu matki; 4) badania obejmujące podawanie produktu leczniczego potomstwu (zwierzęta młodociane) i dalszą ocenę potomstwa, jeżeli badania takie prowadzono. Jeżeli zastosowano inny schemat badań, podtytuły również odpowiednio się zmienia. 2.6.6.7. Tolerancja miejscowa Jeżeli wykonano badania tolerancji miejscowej, omawia się je w porządku według gatunku, drogi podania, czasu trwania, podając zwięźle szczegóły dotyczące metodyki i podkreślając istotne spostrzeżenia. 2.6.6.8. Inne badania toksyczności, jeżeli dotyczy Jeżeli wykonano inne badania, powinny one zostać podsumowane. Jeżeli dotyczy, podaje się uzasadnienie wyko- nania badania: 1) antygenowość; 2) immunotoksyczność; 3) badania mechanizmu działania, jeżeli nie były omawiane gdzie indziej; 4) uzależnienie; 5) badania metabolitów; 6) badania zanieczyszczeń; 7) inne badania. 2.6.6.9. Dyskusja i wnioski Przedstawia się ocenę danych toksykologicznych i omówienie znaczenia wszystkich istotnych spostrzeżeń. Zale- cane jest przedstawienie tabel i rycin podsumowujących omawiane informacje. 2.6.6.10. Tabele i ryciny Tabele i ryciny tekstowe zamieszcza się w tekście lub na końcu streszczenia. 2.6.7. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tabel Wzór tabelarycznego streszczenia danych toksykologicznych określa załącznik B. Załącznik A Przykłady tabel i rycin do pisemnego streszczenia wyników Tabele i ryciny zawarte w załączniku A są umieszczone jedynie jako przykłady. Podmiot odpowiedzialny dostosowuje format tabel i rycin odpowiednio do danego produktu leczniczego. Piśmiennictwo dotyczące poszczególnych badań umieszcza się w tabeli lub w tekście. W tabelach podaje się wyniki oceny statystycznej wyników, jeżeli dotyczy. Tabela X: Wiązanie związku X i jego głównych metabolitów oraz związków porównawczych z receptorami X i X człowieka X X Związek K1(nM) K2(nM) 14,4 3,1 7,5 8,4 3,11 3,76 X X K1(nM) K2(nM) 2,0 10,7 7,9 2,8 1,94 1,93 K1 i K2 przedstawiają (odpowiednio) wysokie i niskie powinowactwo miejsc wiążących (dane z badania numer). Rysunek X: Wpływ wielokrotnego podawania związku X na ciśnienie krwi szczurów SHR wzór Czas (minuty) Wpływ wielokrotnego podawania związku X na ciśnienie krwi szczurów SHR [poz. piśm.]. Hypotensyjne działanie 5-mi- nutowego wlewu i.v. roztworu fizjologicznego soli (s) w porównaniu z wlewem i.v. X, 3mg/kg u szczurów SHR w następ- stwie wcześniejszego, 2-krotnego w ciągu doby, podawania roztworu fizjologicznego soli, 1ml/kg p.o. przez 7 (m) lub 14 (p) dni lub X, 25 mg/kg p.o. przez 7 (l) lub 14 (n) dni. Analizę istotności statystycznej wyników po wcześniejszym podawaniu roztworu fizjologicznego soli dokonano przy p < 0,05; wszystkich pozostałych przy p < 0,01. Wartości przedstawiono jako średnia ± s.e.m. SHR = spontaneous hypertensive rat (n = 5/grupę) Tabela X: Niezależne od modelu parametry farmakokinetyczne związku X po jednorazowym, doustnym podaniu w dawkach 2, 10 i 30 mg/kg u myszy [poz. piśm.] Parametr (jednostki) Płeć Samce Dawka (mg/kg) C 4,9 20,4 (ng/ml) T (h) 0,8 0,4 AUC 21,6 80,5 (ng•h/ml) AUC 28,3 (ng•h/ml) Wartość parametru Samice 30,7 5,5 12,9 28,6 0,3 0,4 0,5 0,3 33,3 40,2 Parametry farmakokinetyczne wyznaczano dla każdego przedziału czasowego w osoczu zlewnym zebranym od 3 zwierząt. Tabela X: Wydalanie materiału radioaktywnego w następstwie jednorazowego podania związku [C]X samcom myszy [poz. piśm.] Dawka (mg/kg) / droga podania Procent podanej dawki Mocz* 2,8 i.v. 88,1 ± 7,4 8,8 p.o. 89,4 + 4,7 Wydalanie oznaczano w ciągu 168 h po podaniu. Wartości podano jako średnia ± S.D. (n = 5 dla p.o. i dla i.v.) * Kał + 5,5 ± 0,7 93,6 ± 6,9 6,9 ± 1,4 95,3 ± 3,4 z włączeniem radioaktywności płynu po umyciu klatki (22,1% – dla p.o. i 21,7% – dla i.v.). + z włączeniem radioaktywności organizmów zwierząt. Tabela X: Stężenie materiału radioaktywnego w tkankach samców szczurów po jednorazowym dożylnym podaniu związku [C]X w dawce 1,75 mg/kg [poz. piśm.] Tkanka 1 h 6 h Krew 96,6 Osocze Nadnercza 49,2 Szpik kostny 31,5 Mózg 9,37 Oczy 28,9 Tkanka tłuszczowa 44,0 Serce 26,6 Nerki Jelito grube Wątroba Płuca 59,1 * ng związku X w przeliczeniu na wolną zasadę/g. n = 5 zwierząt/przedział czasowy. nw nie wykryto. Stężenie (ng/g)* 24 h 48 h 72 h 2,34 2,34 3,65 3,12 nw nw 14,3 9,63 nw nw nw nw nw nw nw 4,69 nw nw 10,2 6,25 5,47 nw nw nw 21,6 13,3 9,63 39,3 12,0 nw 87,7 64,6 7,55 nw nw Tabela X: Wydalanie materiału radioaktywnego u samców szczurów po jednorazowym podaniu związku [C]X [poz. piśm.] Dawka (mg/kg)/ droga podania Procent podanej dawki Mocz Kał 1,75 i.v. 61,3 ± 9,3 30,3 ± 4,1 1,75 p.o. 57,4 ± 3,8 37,0 ± 3,4 p.o. 72,3 ± 0,8 26,9 ± 1,9 p.o. 23,5 ± 6,3 0,5 ± 0,2 p.o. 67,1 ± 9,0 24,8 ± 5,0 Żółć Całkowita – 95,2 ± 5,0 – 95,2 ± 1,5 – 99,5 ± 1,1 76,0 ± 5,9 100 ± 0,8 – 93,3 ± 6,8 Wydalanie oznaczano w ciągu 168 h, u szczurów Wistar: wartości podano jako średnie ± S.D. (n = 5); – nie oznaczano; wartość całkowita uwzględnia radioaktywność organizmów zwierząt oraz płynu po umyciu klatki. Tabela X: Porównawcze zestawienie danych farmakokinetycznych i narażenia układowego u myszy, szczurów, psów i pacjentów po doustnym podaniu związku X [poz. piśm.] Dawka Gatunek (postać) Pozycje Narażenie układowe (osocze) (mg/kg/dobę) C (ng/ml) Człowiek (tabletka) 0,48 36,7 Mysz (roztwór) 8,8 68,9 (1,9)* 21,9 267 (7,3)* 43,8 430 (11,7)* Szczur (roztwór) 479 (13,0)* Pies (roztwór) 1,5 5,58 (0,2)* 24,8 (0,7)* 184 (5,0)* piśmiennictwa AUC (ng·h/ml) X 72,7 (0,2)* Y 207 (0,5)* 325 (0,7)* 1,580 (2,8)* Z 15,9 (< 0,1)* V 69,3 (0,1)* 511 (0,9)* Dane dla zwierząt dotyczą samców oraz samic i przedstawiają wyniki po zakończeniu badań po codziennym, doustnym podawaniu wielokrotnym (przez 60 dni u myszy, 14 dni u szczura i 1 rok u psa). Dane uzyskane w badaniach na pacjentach (mężczyźni i kobiety) w następstwie dawkowania 3 razy/dobę przedstawiają wyniki po ekstrapolacji znormalizowanej dawki. AUC u myszy, AUC u szczura, psa oraz AUCx 24 u człowieka (po znormalizowaniu dawki). całkowita dawka dobowa dla człowieka (po przyjęciu masy ciała 50 kg). * liczby w nawiasach oznaczają współczynnik narażenia zwierząt w porównaniu do ekspozycji pacjentów. Tabela X: Częstość występowania zmian proliferacyjnych komórek śródmiąższowych (Leydiga) u szczurów [poz. piśm.] Zmiany Kontrola 3 mg/kg Rozrost (tylko) x/50 (%) x/50 (%) Gruczolak (tylko) x/50 (%) x/50 (%) Gruczolak* rozrost x/50 (%) x/50 (%) Całkowite* x/50 (%) x/50 (%) Grupy dawkowania 30 mg/kg 100 mg/kg x/50 (%) x/50 (%) x/50 (%) x/50 (%) x/50 (%) x/50 (%) x/50 (%) x/50 (%) Załącznik B Szablony do tabelarycznego streszczenia danych nieklinicznych 2.6.3. Farmakologia 2.6.3.1. Farmakologia: przegląd 2.6.3.2. Farmakodynamika związana ze wskazaniami* 2.6.3.3. Farmakodynamika niezwiązana ze wskazaniami* 2.6.3.4. Farmakologia bezpieczeństwa 2.6.3.5. Farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego* 2.6.5 Farmakokinetyka 2.6.5.1. Farmakokinetyka: przegląd 2.6.5.2. Metody analityczne i sprawozdania z walidacji* 2.6.5.3. Farmakokinetyka: Wchłanianie po podaniu jednorazowym 2.6.5.4. Farmakokinetyka: Wchłanianie po podaniu wielokrotnym 2.6.5.5. Farmakokinetyka: Dystrybucja w narządach 2.6.5.6. Farmakokinetyka: Wiązanie z białkami osocza 2.6.5.7. Farmakokinetyka: Badanie u samic ciężarnych i karmiących 2.6.5.8. Farmakokinetyka: Inne badania dotyczące dystrybucji 2.6.5.9. Farmakokinetyka: Metabolizm in vivo 2.6.5.10. Farmakokinetyka: Metabolizm in vitro 2.6.5.11. Farmakokinetyka: Możliwe szlaki metaboliczne u różnych gatunków 2.6.5.12. Farmakokinetyka: Indukcja/hamowanie aktywności enzymów metabolizujących produkt leczniczy 2.6.5.13. Farmakokinetyka: Wydalanie 2.6.5.14. Farmakokinetyka: Wydalanie z żółcią 2.6.5.15. Farmakokinetyka: Interakcje produkt leczniczy – produkt leczniczy 2.6.5.16. Farmakokinetyka: Inne badania 2.6.7. Toksykologia 2.6.7.1. Toksykologia: Przegląd 2.6.7.2. Toksykokinetyka: Przegląd badań toksykokinetycznych 2.6.7.3. Toksykokinetyka: Przegląd danych toksykokinetycznych 2.6.7.4. Toksykologia: Substancja czynna 2.6.7.5. Toksyczność po podaniu jednorazowym 2.6.7.6. Toksyczność po podaniu wielokrotnym: badania wstępne 2.6.7.7. Toksyczność po podaniu wielokrotnym: badania zasadnicze podstawowe 2.6.7.8. Genotoksyczność: in vitro 2.6.7.9. Genotoksyczność: in vivo 2.6.7.10. Rakotwórczość 2.6.7.11. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa: badania wstępne 2.6.7.12. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa: płodność i wczesny rozwój zarod- kowy do implantacji (badania podstawowe) 2.6.7.13. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa – wpływ na rozwój zarodka i płodu 2.6.7.14. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa: wpływ na rozwój przed- i pouro- dzeniowy, z uwzględnieniem stanu funkcjonalnego organizmu matki 2.6.7.15. Tolerancja miejscowa 2.6.7.16. Inne badania toksyczności Uwaga: Jeżeli przeprowadzono badania na zwierzętach młodocianych, wyniki umieszcza się w tabeli, stosując szablon od- powiedni dla tego typu badań. * Zamieszczenie streszczenia w formie tabel jest dowolne. Bardziej przydatne jest zamieszczenie tabel tekstowych i rycin w „Pisemnym streszczeniu danych nieklinicznych”. 2.6.3.1. Farmakologia Badany Rodzaj badania układ Farmakodynamika związana ze wskazaniami Farmakodynamika niezwiązana ze wskazaniami Farmakologia bezpieczeństwa Farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego 2.6.3.4. Farmakologia bezpieczeństwa Narząd Sposób Układy Gatunek/Szczep podawania badane Przegląd Związek badany Sposób Wykonawca Numer Umiejscowienie podawania badania badania tom część Związek badany Dawki Płeć, Istotne Zgodność (mg/kg) Ilość /grupa spostrzeżenia z GLP Nr badania 2.6.5.1. Farmakokinetyka Badany Rodzaj badania układ Wchłanianie Dystrybucja Metabolizm Wydalanie Farmakokinetyczne interakcje produktu leczniczego Inne badania Przegląd Związek badany Sposób Wykonawca Numer Umiejscowienie podawania badania badania tomczęść CTD Farmakokinetyka: Wchłanianie po podaniu 2.6.5.3. jednorazowym Gatunek Płeć (M/F)/liczba zwierząt Warunki podania (na czczo/po karmieniu) Vehiculum/postać Sposób podawania Dawka (mg/kg) Materiał badany (np. pełna krew, osocze, surowica) Związek oznaczany Metoda oznaczenia Parametry farmakokinetyczne: Informacje dodatkowe: 2.6.5.4. Związek badany: Umiejscowienie w CTD: tom część Nr badania Farmakokinetyka: Wchłanianie po podaniu wielokrotnym Związek badany: [Dane mogą być podane w formie tabelarycznej tak jak w tabeli 2.6.5.3, jeżeli dotyczy.] 2.6.5.5. Format A Farmakokinetyka: Dystrybucja w narządach Gatunek: Płeć (M/F)/liczba zwierząt: Warunki podania (na czczo/ po karmieniu): Vehiculum/postać: Sposób podawania: Dawka (mg/kg): Izotop promieniotwórczy: Aktywność właściwa: Czas pobrania prób: Związek badany: Umiejscowienie w CTD: tom część Nr badania Stężenie (jednostka) Tkanki/narządy T(1) ________ Informacje dodatkowe: 2.6.5.5. T(2) T(3) T(4) T(5) T ________ ________ ________ ________ ________ Format B (alternatywny) Farmakokinetyka: Dystrybucja w narządach Gatunek: Płeć/liczba zwierząt: Warunki podania (na czczo/ po karmieniu): Vehiculum /postać: Sposób podawania: Dawka (mg/kg): Izotop promieniotwórczy: Aktywność właściwa: Związek badany: Umiejscowienie w CTD: tom część Nr badania Związek oznaczany/metoda oznaczania (jednostka): Czas pobrania prób: C Stęż. Tkanki/narządy ________ Informacje dodatkowe: 2.6.5.6. Ostatni przedział czasowy T/O Stęż. T/O Czas AUC T ________ ________ ________ ________ ________ ________ [Tkanka] / [Osocze] Farmakokinetyka: Wiązanie z białkami osocza Układ badany: Rodzaj białka / warunki badania / metoda Gatunek Związek badany: Umiejscowienie w CTD: tom część Stężenie badane Informacje dodatkowe: 2.6.5.7. % wiązania Nr badania Farmakokinetyka: Badanie u samic ciężarnych i karmiących Przechodzenie przez łożysko Gatunek: Dzień ciąży/liczba zwierząt: Vehiculum/postać: Sposób podawania: Dawka (mg/kg): Związek oznaczany: Metoda oznaczania: Czas (h): Stężenie/ilość (% dawki): Związek badany: Umiejscowienie w CTD: tom część Nr badania Samica Płód: Informacje dodatkowe: Przenikanie do mleka Gatunek: Dzień laktacji/liczba zwierząt: Warunki podania (na czczo/po karmieniu): Vehiculum/postać: Sposób podawania: Dawka (mg/kg): Związek oznaczany: Metoda oznaczania: Czas (h): ________ ________ Stężenie: Mleko: Osocze: Mleko/osocze: Noworodki: Informacje dodatkowe: 2.6.5.8. ________ ________ ________ Farmakokinetyka: Inne badania dotyczące dystrybucji 2.6.5.9. Farmakokinetyka: Metabolizm in vivo Płeć (M/F)/liczba zwierząt: Warunki podania (na czczo/po karmieniu): Vehiculum/postać: Sposób podawania: Dawka (mg/kg): Izotop promieniotwórczy: Aktywność właściwa: Związek badany: Związek badany: Gatunek: Próba % związku w próbie Umiejscowienie w CTD Czas pobrania % dawki Związek M1 M2 Nr badania tom część próby lub okres czasu Osocze Mocz Żółć Kał Osocze Mocz Żółć Kał Osocze Mocz Żółć Kał Informacje dodatkowe: w próbie macierzysty Uwaga: Należy włączyć dane dotyczące człowieka w celu ich porównania (jeżeli są dostępne). 2.6.5.10. Farmakokinetyka: Metabolizm in vitro Badany układ: Czas: ________ ________ Stężenie: Związki: Macierzysty: M-1: M-2: Informacje dodatkowe: Związek badany: Umiejscowienie w CTD: tom część Nr badania ________ ________ ________ Uwaga: Należy włączyć dane dotyczące człowieka w celu ich porównania (jeżeli są dostępne). 2.6.5.11. Farmakokinetyka: Możliwe szlaki metaboliczne (podać schemat możliwych szlaków metabolicznych z zaznaczeniem, u jakiego gatunku zwierząt dana reakcja zachodzi) 2.6.5.12. Farmakokinetyka: Indukcja/hamowanie aktywności enzymów metabolizujących produkt leczniczy Uwaga: dotyczy tylko badań nieklinicznych Rodzaj badania: Metoda: Wyniki zestawione w tabelach: Informacje dodatkowe: 2.6.5.13. Farmakokinetyka: Wydalanie Gatunek ________ ________ Płeć (M/F) / liczba zwierząt Warunki podania (na czczo/po karmieniu) Vehiculum/postać Sposób podawania Dawka (mg/kg) Związek oznaczany Metoda oznaczania Droga wydalania Razem Razem Mocz Kał Mocz Kał Czas O – T h Nr badania Umiejscowienie w CTD: Informacje dodatkowe: Związek badany: Związek badany: Umiejscowienie w CTD: tom część Nr badania Związek badany: ________ ________ Razem Razem Mocz Kał Mocz Kał 2.6.5.14. Farmakokinetyka: Wydalanie z żółcią Związek badany: [Dane podaje się w tabeli w formacie jak w tabeli 2.6.5.13, jeżeli właściwe] 2.6.5.15. Farmakokinetyka: Interakcje produkt leczniczy – produkt leczniczy Rodzaj badania: Metoda: Tabelaryczne zestawienie wyników: Informacje dodatkowe: 2.6.5.16. Związek badany: Umiejscowienie w CTD: tom część Nr badania Farmakokinetyka: Inne badania Rodzaj badania: Metoda: Tabelaryczne zestawienie wyników: Informacje dodatkowe: 2.6.7.1. Toksykologia Gatunek Sposób Rodzaj badania i szczep podawania Toksyczność po podaniu jednorazowym Toksyczność po podaniu wielokrotnym Genotoksyczność Rakotwórczość Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Tolerancja miejscowa Inne badania toksyczności Związek badany: Umiejscowienie w CTD: tom część Nr badania Przegląd Związek badany: Okres Dawki Zgodność Wykonawca Nr Umiejscowienie podawania (mg/kg) z GLP badania badania tom część 2.6.7.2. Toksykokinetyka Przegląd badań toksykokinetycznych Rodzaj Układ Sposób badania badany podawania 2.6.7.3. Toksykokinetyka Związek badany: Dawki Zgodność Umiejscowienie Nr badania (mg/kg) z GLP tom część Przegląd danych toksykokinetycznych 2.6.7.4. Toksykologia Czystość Nr serii Związek badany: Substancja czynna Związek badany: Zidentyfikowane zanieczyszczenia (%) Proponowana specyfikacja 2.6.7.5. Nr badania Rodzaj badania Toksyczność po podaniu jednorazowym Sposób Płeć oraz Gatunek/ podawania Dawki liczba / Szczep (vehiculum/ (mg/kg) grupa postać) Związek badany: Najwyższa dawka, po Przybliżona Istotne której nie dawka śmiertelna Nr badania spostrzeżenia stwierdzono (mg/kg) padnięć 2.6.7.6. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Sposób Gatunek/ podawania Okres Szczep (vehiculum/ podawania postać) 2.6.7.7. Badania wstępne Związek badany: Płeć oraz Dawki NOAEL Istotne liczba / Nr badania (mg/kg) (mg/kg) spostrzeżenia grupa Toksyczność po podaniu wielokrotnym Gatunek/szczep: Początkowy wiek zwierząt: Data podania pierwszej dawki: Szczególne cechy badania: Najwyższa dawka, po której nie obserwowano działań szkodliwych (NOAEL): Dawka dobowa (mg/kg) 0(kontrola) Liczba zwierząt M F Toksykokinetyka: AUC ( ) Istotne spostrzeżenia Zwierzęta padłe/ uśmiercone ze względów etycznych Masa ciała (%) Spożycie paszy (%) Spożycie wody ( ) Objawy kliniczne Oftalmoskopia Elektrokardiografia Tytuł sprawozdania: Związek badany: Okres podawania: Nr badania: Okres obserwacji po zakończeniu Umiejscowienie w CTD: podawania: tom część Sposób podawania: Zgodność z GLP: Vehiculum/postać: M F M F M F 2.6.7.7 Toksyczność po podaniu wielokrotnym Dawka dobowa (mg/kg) Liczba zwierząt Hematologia Badania biochemiczne surowicy Badanie moczu Masa narządów (%) Patologia stwierdzona makroskopowo Histopatologia Badania dodatkowe Ocena po zakończeniu podawania Liczba zwierząt poddanych badaniu 2.6.7.8 Genotoksyczność: in vitro Test indukcji: Szczep: Układ metabolizujący: Vehiculum: dla związku badanego: Warunki badania: Działanie cytotoksyczne: Działanie genotoksyczne: Nr badania (cd.) O(kontrola) M F M F M F M F Tytuł sprawozdania: Związek badany: Liczba niezależnych badań: Nr badania: Liczba powtórzonych oznaczeń: Umiejscowienie w CTD: tom część Liczba badanych komórek/ kolonii: dla kontroli pozytywnej: Zgodność z GLP: Data badania: Aktywacja Związek Stężenie lub metaboliczna badany dawka Bez aktywacji Z aktywacją 2.6.7.9 Genotoksyczność: in vivo Test indukcji: Gatunek/szczep: Wiek: Komórki badane: Liczba badanych komórek/zwierzę: Cechy szczególne badania: Działania toksyczne/cytotoksyczne: Działania genotoksyczne: Potwierdzenie narażenia: Związek badany Dawka ________ ________ ________ ________ ________ Tytuł sprawozdania: Związek badany: Schemat podawania: Nr badania: Czas pobierania prób: Umiejscowienie w CTD: tom część Sposób podawania: Vehiculum/postać: Zgodność z GLP: Data podawania: Liczba zwierząt (mg/kg) 2.6.7.10 Rakotwórczość Gatunek/Szczep: Wiek na początku badania: Data podania pierwszej dawki: _________ _________ _________ _________ Tytuł sprawozdania: Związek badany: Okres podawania: Nr badania Sposób podawania: Umiejscowienie w CTD: tom część Vehiculum/Postać: Grupy kontrolne: Zgodność z GLP: Uzasadnienie wyboru największej dawki: Cechy szczególne badania: Dawka dobowa (mg/kg) 0 (kontrola) Płeć M F M F M F M F Toksykokinetyka: AUC ( ) Liczba zwierząt Na początku badania Padłe/uśmiercone ze względów etycznych Uśmiercone na końcu badania Przeżycie (%) Masa ciała (%) Spożycie paszy (%) 2.6.7.10 Rakotwórczość Nr badania (cd.) Dawka dobowa (mg/kg) Liczba zwierząt Liczba zwierząt ze zmianami nowotworowymi: Istotne spostrzeżenia: Patologia stwierdzona makroskopowo Histopatologia – zmiany nienowotworowe Zmiany 0 (kontrola) 0 (kontrola) M: F: M: F: M: F: M: F: Toksyczny wpływ na reprodukcję 2.6.7.11 i rozwój potomstwa Sposób Gatunek/ podawania Okres szczep Vehiculum/ podawania postać Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa – płodność 2.6.7.12 i wczesny rozwój zarodkowy do implantacji Model według ICH 4.1.1: Gatunek/szczep: Wiek na początku badania: Data podania pierwszej dawki: Szczególne cechy badania: Badania wstępne: Związek badany: Dawki Liczba Istotne spostrzeżenia Nr badania mg/kg zwierząt/grupa Tytuł sprawozdania: Związek badany: Okres podawania: M: Nr badania Dzień kojarzenia: F: Umiejscowienie w CTD: tom część Dzień cesarskiego cięcia: Sposób podawania: Zgodność z GLP: Vehiculum/Postać: Najwyższa dawka, po której nie obserwowano działań szkodliwych: F samce: F samice: F mioty: Dawka dobowa (mg/kg) Samce Toksykokinetyka: AUC (): Liczba zwierząt: 0 (kontrola) Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych: Obserwacje kliniczne; Wyniki sekcji: Masa ciała (%): Spożycie paszy (%): Średnia liczba dni przed kojarzeniem: Liczba samców kojarzonych: Liczba płodnych samców: 2.6.7.12 Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Dawka dobowa (mg/kg) Samice Toksykokinetyka: AUC () Liczba zwierząt: Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych: Obserwacje kliniczne: Wyniki sekcji: Masa ciała przed kojarzeniem (%): Masa ciała ciężarnych (%): Spożycie paszy przed kojarzeniem (%) Spożycie paszy przez ciężarne (%): Średnia liczba cykli rujowych/14 dni: Średnia liczba dni przed kojarzeniem: Liczba samic z nasieniem w pochwie: Liczba ciężarnych samic: Nr badania (cd.) 0 (kontrola) Liczba poronień łącznie z ilością całkowitych resorpcji miotów: Średnia liczba ciałek żółtych: Średnia liczba implantacji: Średni% strat przedimplantacyjnych: Średnia liczba żywych zarodków: Średnia liczba resorpcji: Liczba martwych zarodków: Średni % strat poimplantacyjnych: Toksyczny wpływ na reprodukcję 2.6.7.13 i rozwój potomstwa – wpływ na rozwój zarodka i płodu Model według ICH 4.1.3: Gatunek/szczep: Wiek na początku badania: Data podania pierwszej dawki: Szczególne cechy badania: Najwyższa dawka, po której nie obserwowano działań szkodliwych: F samice: F mioty: Tytuł sprawozdania: Związek badany: Okres podawania: Nr badania Dzień kojarzenia: Dzień cesarskiego cięcia: Umiejscowienie w CTD: tom część Sposób podawania: Vehiculum/postać: Zgodność z GLP: Dawka dobowa (mg/kg) Samice/Matki: Toksykokinetyka: AUC () Liczba ciężarnych samic 0 (kontrola) Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych (5) Liczba poronień łącznie z liczbą całkowitych resorpcji miotów Obserwacje kliniczne: Wyniki sekcji Masa ciała (%) Spożycie paszy (%) Średnia liczba ciałek żółtych Średnia liczba implantacji Średni % strat przedimplantacyjnych 2.6.7.13 Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Dawka dobowa (mg/kg) Mioty: Liczba badanych miotów Liczba żywych płodów Średnia liczba resorpcji Liczba miotów z martwymi płodami Średni % strat poimplantacyjnych Średnia masa ciała płodu (g) Stosunek płci płodów Wady rozwojowe płodu: patologia stwierdzona makroskopowo wady rozwojowe narządów wewnętrznych wady rozwojowe kośćca Całkowita liczba płodów (miotów) z wadami rozwojowymi Nr badania (cd.) 0 (kontrola) Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa – wpływ 2.6.7.14 na rozwój przed- i pourodzeniowy Tytuł sprawozdania: oraz stan funkcjonalny organizmu matki Model według ICH 4.1.2: Okres podawania: Dzień kojarzenia: Gatunek/szczep: Sposób podawania: Wiek na początku badania: Vehiculum/postać: Data podania pierwszej dawki: Mioty Związek badany: Nr badania Umiejscowienie w CTD: tom część Zgodność z GLP: zbiorcze/indywidualne: Szczególne cechy badania: Najwyższa dawka, po której nie obserwowano działań szkodliwych: F samice: F samce: F samice: Dawka dobowa (mg/kg) F samice: Toksykokinetyka: AUC () Liczba ciężarnych samic 0 (kontrola) Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych Liczba poronień łącznie z liczbą całkowitych resorpcji miotów Obserwacje kliniczne: Wyniki sekcji: Masa ciała w ciąży (%): Masa ciała w okresie laktacji (%): Spożycie paszy w ciąży (%): Spożycie paszy w okresie laktacji (%): Średni okres trwania ciąży (dni): Nieprawidłowy poród: 2.6.7.14 Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Dawka dobowa (mg/kg) F mioty: Liczba badanych miotów: (przed odsadzeniem) Średnia liczba implantacji: Średnia liczba noworodków/miot: Średnia liczba żywych noworodków/miot: Liczba miotów z martwymi noworodkami: Przeżycie pourodzeniowe do 4. dnia: Przeżycie pourodzeniowe do odsadzenia: Całkowita liczba strat miotów: Nr badania (cd.) 0 (kontrola) Zmiana masy ciała noworodków (g): Stosunek płci noworodków: Obserwacje kliniczne u noworodków: Wyniki sekcji noworodków: F samce: Liczba badanych samców/miot: (po odsadzeniu) Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych: Obserwacje kliniczne: Wyniki sekcji: Zmiana masy ciała (g): Spożycie paszy (%) Odwiedzenie napletka: Funkcje czuciowe: Aktywność ruchowa: Uczenie się i zapamiętywanie: Średnia liczba dni przed kojarzeniem: Liczba samców kojarzonych: Liczba samców płodnych: 2.6.7.14 Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Dawka dobowa (mg/kg) F samice: Liczba badanych samic: (po odsadzeniu) Nr badania (cd.) 0 (kontrola) Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych: Obserwacje kliniczne: Wyniki sekcji: Zmiana masy ciała przed kojarzeniem (g): Zmiana masy ciała w ciąży (g) : Spożycie paszy przed kojarzeniem (%): Spożycie paszy w ciąży (%): Średni wiek drożności pochwy (dni): Funkcje czuciowe: Aktywność ruchowa: Uczenie się i zapamiętywanie: Średnia liczba dni przed kojarzeniem: Liczba samic z nasieniem w pochwie: Średnia liczba ciężarnych samic: Średnia liczba ciałek żółtych: Średnia liczba implantacji: Średni % strat przedimplantacyjnych: F mioty: Średnia liczba żywych zarodków/miot: Średnia liczba resorpcji: Liczba miotów z martwymi zarodkami: Liczba martwych zarodków: Średni % strat poimplantacyjnych: Masa ciała płodów (g): Stosunek płci płodów: Wady rozwojowe płodu: 2.6.7.14 Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Dawka dobowa (mg/kg) F samice: Liczba badanych samic: (po odsadzeniu) Nr badania (cd.) 0 (kontrola) Uwaga: Alternatywny Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych: Obserwacje kliniczne: Wyniki sekcji: Zmiana masy ciała przed kojarzeniem (g): Zmiana masy ciała w ciąży (g): Spożycie paszy przed kojarzeniem (%): Spożycie paszy w ciąży (%): schemat dla naturalnego porodu Średni wiek drożności pochwy (dni): Funkcje czuciowe: Aktywność ruchowa: Uczenie się i zapamiętywanie: Średnia liczba dni przed kojarzeniem: Liczba samic z nasieniem w pochwie: Liczba ciężarnych samic: Średni okres trwania ciąży: Nieprawidłowy poród: F mioty: Liczba badanych miotów: Średnia liczba implantacji: Średnia liczba noworodków/miot: Średnia liczba żywych noworodków/miot: Średnia liczba miotów martwych noworodków/miot: Przeżycie pourodzeniowe do 4. dnia: Przeżycie pourodzeniowe do odsadzenia: Zmiana masy ciała noworodków (g): Stosunek płci noworodków: Obserwacje kliniczne noworodków: Wyniki sekcji noworodków: 2.6.7.16 Tolerancja miejscowa Sposób Dawki Gatunek/szczep podawania (mg/kg) 2.6.7.17. Inne badania toksyczności Sposób Okres Gatunek/szczep podawania podawania Związek badany: Płeć oraz Istotne spostrzeżenia Nr badania liczba/grupa Związek badany: Dawki Płeć oraz Istotne spostrzeżenia Nr badania (mg/kg) liczba/grupę Załącznik C Tabelaryczne streszczenie danych nieklinicznych – przykłady Przykład 2.6.3.1. Farmakologia Rodzaj badania Badany układ Farmakodynamika związana ze wskazaniami Działanie przeciwwirusowe Embrionalne przeciwko VZV fibroblasty płuca ludzkiego Działanie przeciwwirusowe Izolowane tkanki przeciwko VZV człowieka Działanie przeciwwirusowe Embrionalne przeciwko HSV fibroblasty płuca ludzkiego Działanie przeciwwirusowe Embrionalne przeciwko CMV fibroblasty płuca ludzkiego Działanie przeciwwirusowe Myszy ICR przeciwko VZV (Imprinting Control Region) Działanie przeciwwirusowe Afrykańskie przeciwko SVV zielone małpy Farmakodynamika niezwiązana ze wskazaniami Działanie przeciwbakteryjne Bakterie Gram dodatnie i Gram ujemne; drożdże Farmakologia bezpieczeństwa Działanie na ośrodkowy układ Myszy, szczury, nerwowy króliki i koty Działanie na układ sercowo- Psy -naczyniowy Farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego Interakcje AZT z aktywnością Limfocyty T przeciw HIV człowieka Przegląd Związek badany: Kuritol sodowy Umiejscowienie Sposób Wykonawca Nr w CTD podawania badania badania tom część In vitro Sponsor Inc. In vitro Sponsor Inc. In vitro Sponsor Inc. In vitro Sponsor Inc. Sondą Sponsor Inc. Intubacja Sponsor Inc. nosowo – żołądkowa In vitro Sponsor Inc. Sondą Sponsor Inc. Sondą, dożylnie Sponsor Inc. In vitro Sponsor Inc. Przykład 2.6.3.4. Farmakologia bezpieczeństwa Narząd Gatunek/ Sposób Dawki układy szczep podawania mg/kg badane OUN Mysz Sondą 0, 10, 50, CD-1 Nerki, układ Mysz Sondą 0, 10, 50, pokarmowy, CD-1 OUN i hemostaza Układ Psy Dożylnie 0, 3, 10, sercowo- mieszańce -naczyniowy Przykład 2.6.5.1. Farmakokinetyka Rodzaj badania Badany układ Wchłanianie Wchłanianie i wydalanie Szczury Wchłanianie i wydalanie Psy Wchłanianie i wydalanie Małpy Dystrybucja Dystrybucja po podaniu Szczury jednorazowym Związek badany: Kuritol sodowy Płeć Zgodność Numer i liczba / Istotne spostrzeżenia z GLP badania grupa 10 M Niewielkie przedłużenie Tak znieczulenia pod wpływem heksobarbitalu (≥10 mg/kg). Brak działania przeciwbólowego, przeciwdrgawkowego, nie wywołuje katalepsji. Nie wywiera wpływu na koordynację, przewodzenie w nerwach oraz na ruchliwość spontaniczną 6 M Niewielki wzrost wydalania Nie z moczem sodu i potasu ≥ (50 mg/kg). Nie wpływa na czas pasażu żołądkowo- -jelitowego (posiłek z węglem drzewnym), średnicę źrenic, czas krzepnięcia krwi lub objętość moczu 3 M Zależne od dawki przejściowe Tak obniżenie ciśnienia krwi i podwyższenie tętna oraz szybkości oddechu (wszystkie dawki). Niewielkie zmiany w EKG po dawce 30 mg/kg. Nie wykazuje wpływu na pojemność minutową serca, pojemność wyrzutową serca oraz całkowity opór obwodowy Przegląd Związek badany: Kuritol sodowy Umiejscowienie Sposób Wykonawca Numer w CTD podawania badania badania tom część Sondą, dożylnie Sponsor Inc. Sondą, dożylnie Sponsor Inc. Sondą, dożylnie Sponsor Inc. Sondą Sponsor Inc. Dystrybucja po podaniu Szczury wielokrotnym Wiązanie z białkami osocza Myszy, szczury, psy Wiązanie z białkami osocza Małpy, ludzie szczury, psy Metabolizm Metabolity we krwi, moczu Szczury i w kale Metabolity we krwi, moczu Psy i w kale Wydalanie Wchłanianie i wydalanie Szczury Wchłanianie i wydalanie Psy Wchłanianie i wydalanie Małpy Farmakokinetyczne interakcje produktu leczniczego Interakcje z AZT Szczury Przykład 2.6.5.3. Sondą Sponsor Inc. In vitro Sponsor Inc. Tabletki/sondą/ Sponsor Inc. kapsułki Sondą Sponsor Inc. Sondą Sponsor Inc. Sondą, dożylnie Sponsor Inc. Sondą, dożylnie Sponsor Inc. Sondą, dożylnie Sponsor Inc. Sondą Sponsor Inc. Farmakokinetyka: Wchłanianie po podaniu jednorazowym Gatunek Mysz Płeć (M/F)/liczba zwierząt 4M Warunki podania (na czczo/po Po karmieniu karmieniu) Vehiculum/postać Zawiesina w 10% gumie arabskiej Sposób podawania Sondą Dawka (mg/kg) Materiał badany (np. pełna krew, Osocze osocze, surowica) Związek oznaczany TRA Metoda oznaczenia LSC Parametry FK: T max (h) 4,0 C max (ng/ml lub ng-eq/ml) 2,260 AUC (ng lub ng-eq x h/ml) 15,201 (przedział czasowy zastosowany (0–72) do obliczenia – h) Związek badany: Kuritol sodowy Umiejscowienie w CTD: tom 1 część Nr badania: 95104 Szczur Pies Małpa Człowiek 3M 4F 2M 6M Na czczo Na czczo Po karmieniu Na czczo Zawiesina Kapsułka Zawiesina Tabletka w 10% gumie w 10% gumie arabskiej arabskiej Sondą Kapsułka Sondą Doustnie 4 mg Osocze Osocze Osocze Osocze MM-180801 MM-180801 MM-180801 MM-180801 HPLC HPLC HPLC HPLC 1,0 3,3 1,0 6,8 8,2 2,579 1,923 (0–24) (0,5–48) (0–12) (0–24) T 1/2 (h) 10,6 3,3 (przedział czasowy zastosowany (7–48) (1–24) do obliczenia – h) Informacje dodatkowe: 9,2 3,2 30,9 (24–96) (1– 2) (24–120) Pojedyncza doustna dawka u myszy, szczurów, psów i małp była dobrze wchłaniana. W badaniu oznaczano stężenie związku w żyle wrotnej oraz w żyle głównej dolnej; 30 min. po podaniu dawki szczurom stężenie związku było około 15 razy większe w krążeniu wrotnym w porównaniu do krążenia ogólnego. Wynik ten wskazuje na znaczny metabolizm lub wydzielanie związku z żółcią u szczura. Całkowita radioaktywność, C Przykład Format A 2.6.5.5. Farmakokinetyka: Dystrybucja w narządach Gatunek: Szczur Płeć (M/F)/liczba zwierząt: 3M/każdy przedział czasowy Warunki podania (na czczo/po karmieniu): na czczo Vehiculum/postać: woda/roztwór Sposób podawania: sondą Dawka (mg/kg): 10 Izotop promieniotwórczy: C Aktywność właściwa: 2 x 10 Bq/mg Czas pobrania prób: 0,25; 0,5; 2; 6; 24; 96 i 192 h Tkanki/narządy 0,25 Krew 9,2 Osocze 16,5 Mózg 0,3 Płuca 9,6 Wątroba 73,0 Nerki 9,6 Jądra 0,3 Mięśnie 1,0 Informacje dodatkowe: Związek badany: Kuritol sodowy Umiejscowienie w CTD: tom 21 część Nr badania: 95207 Stężenie (μg/ml) 0,5 t 3,7 1,8 0,9 0,1 7,1 3,2 1,6 0,2 0,3 0,2 0,1 nw 14,1 7,3 2,9 0,1 54,5 19,9 12,4 3,2 13,2 4,9 3,8 0,6 0,5 0,6 0,5 0,1 1,2 0,8 0,3 nw Serce, grasica, nadnercza, śledziona, żołądek, jelita, .... badano, lecz nie wykryto w nich badanego związku. nw = nie wykryto Przykład 2.6.5.5. Farmakokinetyka: Dystrybucja w narządach Gatunek: Szczur Płeć (M/F)/ liczba zwierząt: 3M/ każdy przedział czasowy Warunki podania ( na czczo/po karmieniu): po karmieniu Vehiculum/postać: sól fizjologiczna /roztwór Sposób podawania: dożylnie Dawka (mg/kg): 1 Izotop promieniotwórczy: związek nieznakowany Aktywność właściwa: – Format B (alternatywny) Związek badany: Kuritol sodowy Umiejscowienie w CTD: tom 21 część Nr badania: 95207 Związek oznaczany/metoda oznaczenia: związek niezmieniony (μg/ml)/HPLC Czas pobrania prób: 10 min, 1; 4; 8; 24; 48; 96 i 168h C Tkanki/narządy stęż. Serce 1,4 Wątroba 4,5 Nerki 2,8 Śledziona 6,5 Informacje dodatkowe: Ostatni przedział czasowy T/O Stęż. T/O czas AUC T1/2 0,08 0,44 57,3 37,3 1,85 92,5 51,7 0,20 1,07 53,5 36,3 8,6 3,5 46,9 [Tkanka]/[Osocze] Przykład 2.6.5.6. Farmakokinetyka: Wiązanie z białkami osocza Układ badania: in vitro Związek badany: Kuritol sodowy Rodzaj białka, warunki badania i metoda: Osocze, ultrasączenie Gatunek Stężenie badane Szczur 1–100 μM Pies 1–100 μM Człowiek 1–100 μM Umiejscowienie w CTD % wiązania Nr badania tom część 82,1–85,4 83,5–88,2 75,2–79,4 96–103–03 Informacje dodatkowe: Przykład 2.6.5.7. Farmakokinetyka: Badanie u samic ciężarnych i karmiących Przechodzenie przez łożysko Gatunek: Szczur Związek badany: Kuritol sodowy Umiejscowienie w CTD: tom 22 część Nr badania: 95702 Dzień ciąży/liczba zwierząt: 14 i 19 dzień ciąży / 3 szczury w każdym przedziale czasowym Vehiculum/postać: woda/roztwór Sposób podawania: sondą Dawka (mg/kg): 5 Związek oznaczany: całkowita radioaktywność, C Metoda oznaczenia: LSC Czas (h) 14 dni/30 min Stężenie/ilość (% dawki) Osocze matki Łożysko Płyn owodniowy Cały płód Informacje dodatkowe: 14 dni/24 h 19 dni/30 min 19 dni/24 h 12,4 0,32 13,9 0,32 3,8 0,14 3,3 0,32 0,07 0,04 0,04 0,13 0,54 0,03 0,39 0,10 Badano również krew matki, wątrobę, nerki, jajniki, macicę, lecz nie wykryto w nich związku badanego. Przechodzenie do mleka Gatunek: Szczur Dzień laktacji/liczba zwierząt: 7 dzień/3 Warunki podania (na czczo/po karmieniu): po karmieniu Vehiculum/postać: woda/roztwór Sposób podawania: sondą Dawka (mg/kg): 5 Związek oznaczany: całkowita radioaktywność, C Metoda oznaczania: LSC Czas (h) Stężenie: Mleko Osocze Umiejscowienie w CTD: Tom 22, Część Nr badania 95703 0,6 0,8 1,0 1,1 1,3 0,4 1,5 1,4 1,2 0,8 0,6 0,1 Mleko/osocze Noworodki Informacje dodatkowe: Przykład 2.6.5.9. Farmakokinetyka: Metabolizm in vivo Płeć (M/F)/liczba zwierząt: 0,40 0,57 0,83 1,4 2,2 4,0 Związek badany: Kuritol sodowy Szczury: 4 M Warunki podania (na czczo/po karmieniu): po karmieniu Vehiculum/postać: Psy: 3 F Ludzie: 8 M Szczury: woda/roztwór Sposób podawania: Szczury: sondą* Dawka (mg/kg): Psy: kapsułki Ludzie: tabletki 75 mg Psy: kapsułki doustne* Ludzie: tabletki doustne Szczury: 5 mg/kg Izotop promieniotwórczy: C Aktywność właściwa: 2 x 10 Bq/mg Czas pobrania % dawki Gatunek Próba próby lub w próbie okres czasu Szczury Osocze 0,5 h – Mocz 0–24 h 2,1 Żółć 0–4 h 28,0 Kał – – Psy Osocze 0,5 h – Mocz 0–24 h 6,6 Żółć 0–4 h 32,0 Kał – – Ludzie Osocze 1 h – Mocz 0–24 h 5,5 Żółć – – Kał – – Informacje dodatkowe: * Podanie dodwunastnicze w celu pobrania żółci n.w. – Nie wykryto Psy: 5 mg/kg Ludzie: 75 mg Umiejscowienie % związku w próbie w CTD Związek Nr M1 M2 tom część macierzysty badania 87,2 6,1 3,4 0,6 n.w. 0,2 15,5 7,2 5,1 – – – 92,8 n.w. 7,2 6,4 n.w. n.w. 28,5 2.8. n.w. – – – 87,5 Ślad 12,5 CD-102 2,4 2,9 n.w. – – – – – – Przykład 2.6.5.13. Farmakokinetyka: Wydalanie Gatunek: Szczur Płeć (M/F)/ liczba zwierząt: 4 M Warunki podania (na czczo/ Na czczo po karmieniu): Vehiculum/postać: Roztwór Woda Sposób podawania: Doustnie Dawka (mg/kg): Związek oznaczany: TRA Metoda oznaczania: LSC Droga wydalania Mocz Kał Związek badany: Kuritol sodowy Szczur Pies Pies 4 M 3 M 3 M Na czczo Na czczo Na czczo Roztwór Kapsułka Roztwór Sól fizjologiczna Sól fizjologiczna Dożylnie Doustnie Dożylnie TRA TRA TRA LSC LSC LSC Razem Mocz Czas 0 – 24 h 0 – 48 h 0 – 72 h 0 – 96 h Nr badania Umiejscowienie w CTD Informacje dodatkowe: całkowita radioaktywność; procent odzysku, C Przykład 2.6.5.14. Kał Razem Mocz Kał Razem Mocz Kał Razem tom 20 część tom 20 część Farmakokinetyka: Wydalanie z żółcią Gatunek: Płeć (M/F)/liczba zwierząt: Warunki podania (na czczo/po karmieniu): Vehiculum/postać: Sposób podawania: Dawka (mg/kg): Związek oznaczany: Metoda oznaczania: Związek badany: Kuritol sodowy Szczur Szczur 4 M 4 M Na czczo Na czczo Roztwór Roztwór Woda Sól fizjologiczna Doustnie Dożylnie TRA TRA LSC LSC Droga wydalania: Żółć Czas 0–2h 0–4h 0–8 h 0–24 h 0–48 h Nr badania: 95106 Umiejscowienie w CTD: tom 20 część całkowita radioaktywność; procent odzysku, C Przykład 2.6.7.1. Toksykologia Mocz Razem Żółć Mocz Razem – – – – – – Przegląd Gatunek Sposób Okres Rodzaj badania i szczep podawania podawania Toksyczność po Myszy CD-1 Sondą – podaniu jednorazowym Dożylnie – Szczury Wistar Sondą – Dożylnie – Toksyczność po Myszy CD-1 W paszy 3 miesiące podaniu wielokrotnym Szczury Wistar W paszy 2 tygodnie Sondą 2 tygodnie Sondą 3 miesiące Sondą 6 miesięcy Psy Beagle Kapsułki 1 miesiąc Kapsułki 9 miesięcy Małpy Sondą 5 dni (Cynomolgus monkey) Związek badany: Kuritol sodowy Umiejscowienie Dawki Zgodność Wykonawca Nr (mg/kg) z GLP badania badania tom Część 0; 1.000; Tak Sponsor Inc. 2.000; 5.000 0; 100; Tak CRO Co. 250; 500 0; 1.000: Tak Sponsor Inc. 2.000; 5.000 0; 100; Tak CRO Co. 250; 500 0; 62,5; Tak CRO Co. 250; 1.000; 4.000; 7.000 0; 1.000; Nie Sponsor Inc. 2.000; 4.000; 0; 500; Nie Sponsor Inc. 1.000; 2.000 0; 200; Tak Sponsor Inc. 600; 1.800 0; 100; Tak Sponsor Inc. 300; 900 0; 10; 40; Tak Sponsor Inc. 0; 5; 20; Tak Sponsor Inc. 0; 500; Nie CRO Co. 1.000 Genotoksyczność S.typhimurium In vitro – i E. coli Limfocyty In vitro – człowieka Szczury Wistar Sondą 3 dni Przykład 2.6.7.1. Toksykologia 0; 500; Tak Sponsor Inc. 1.000; 2.500 lub 5.000 μg/ płytkę 0; 2,5; 5; Tak CRO Co. 10; 20 i 40 μg/ płytkę 0; 1.000; Tak Sponsor Inc. 2.000 Przegląd (cd.) Gatunek Sposób Okres Rodzaj badania i szczep podawania podawania Rakotwórczość Myszy CD-1 W paszy Związek badany: Kuritol sodowy Dawki Zgodność Wykonawca Nr badania Umiejscowienie (mg/kg) z GLP badania tom część 21 miesięcy 0; 0; 25; Szczury Wistar Sondą Tak CRO Co. 100; 400 24 miesięcy 0; 0; 25; Toksyczny Szczury Wistar Sondą a wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Szczury Wistar Sondą F: C6 – C Króliki NZW Sondą F: C6 – C Szczury Wistar Sondą F: C6 – L Tolerancja Króliki NZW Na skórę 1 h miejscowa Inne badania toksyczności Działanie Świnka morska Podskórnie 1 raz uczulające w tygodniu przez 3 tygodnie Badanie Szczury Wistar Sondą 2 tygodnie toksyczności zanieczyszczeń Tak Sponsor Inc. 100; 400 0; 5; 30; Tak CRO Co. 0; 10; 100; Tak Sponsor Inc. 1.000 0; 1; 5; 25 Tak CRO Co. 0; 7,5; 75; Tak Sponsor Inc. 0,15 mg Nie Sponsor Inc. 0,5 mg Nie CRO Co 0; 1.000; Tak Sponsor Inc. 2.000 Przykład 2.6.7.2. Toksykokinetyka Układ Rodzaj badania badany 3–miesięczne badanie Myszy zakresu dawkowania 2–tygodniowe badanie Szczury toksyczności 6–miesięczne badanie Szczury toksyczności 1–miesięczne badanie Psy toksyczności 9–miesięczne badanie Psy toksyczności Rakotwórczośść Myszy Rakotwórczośść Szczury Toksykokinetyka Króliki Przykład 2.6.7.3. Toksykokinetyka Dawka dobowa Myszy (mg/kg) M F 62,5 1.000 2.103 1.870 Przegląd badań toksykokinetycznych Związek badany: Kuritol sodowy Umiejscowienie Sposób Zgodność Nr Dawki (mg/kg) podawania z GLP badania tom część W paszy 62,5; 250; 1.000; Tak 4.000; 7.000 Sondą 500; 1.000; 2.000 Nie Sondą 100; 300; 900 Tak Kapsułki 10; 40; 100 Tak Kapsułki 5; 20; 50 Tak W paszy 25; 100; 400 Tak Sondą 25; 100; 400 Tak Sondą 1; 5; 25 Nie Przegląd danych toksykokinetycznych Związek badany: Kuritol sodowy AUC w stanie równowagi (μg x h/ml) Szczury M F Psy Króliki samice Ludzie 25, 20 27, 22 2.000 4.000 4.975 3.987 7.000 8.241 7.680 Przykład 2.6.7.3. Toksykokinetyka Przegląd danych toksykokinetycznych wzór Związek badany: Kuritol sodowy Wartości AUC u ludzi niezmienionego związku MM–180801 w stanie równowagi, po wielokrotnym, doustnym podaniu 1, 2,5 i 5 mg OD w porównaniu z tymi wartościami u myszy w badaniu rakotwórczości, w 6–miesięcznym badaniu toksycz- ności u szczurów i w 9–miesięcznym badaniu toksyczności u psów. Przykład 2.6.7.4. Toksykologia Czystość Substancja czynna Związek badany: Kuritol sodowy Zidentyfikowane Nr serii (%) Nr Rodzaj badania zanieczyszczenia A B Proponowana >95 ≤0,1 badania C ≤0,2 specyfikacja LN 125 98,2 0,1 0,1 94NA103 99,1 0,2 0,1 95NA215 97,3 0,1 0,3 ≤0,3 – – 0,2 2–tygodniowe badanie zakresu dawkowania na szczurach 5–dniowe badanie zakresu dawkowania na małpach Test Ames’a 0,2 Badanie na myszach po doustnym podaniu jednorazowym Badanie na szczurach po doustnym podaniu jednorazowym 3–miesięczne badanie na szczurach po podaniu doustnym 1–miesięczne badanie na psach po podaniu doustnym Badanie in vitro na limfocytach człowieka 0,1 Badanie na myszach po dożylnym podaniu jednorazowym Badanie na szczurach po dożylnym podaniu jednorazowym 95NB003 94,6 0,2 0,3 0,4 96NB101 99,0 0,4 0,1 0,0 Przykład 2.6.7.5. Toksyczność po podaniu jednorazowym Gatunek/szczep Sposób Dawki Płeć oraz podawania (mg/kg) liczba/ (vehiculum/ grupa postać) Myszy Sondą 0, 10 M CD-1 (woda) 1.000, 10 F 2.000, 5.000 Dożylnie 0, 10 M (sól fizjolog.) 100, 10 F 250, Test mikrojądrowy wykonany na szczurach Badanie na szczurach rozwoju zarodka i płodu Badanie na królikach rozwoju zarodka i płodu 2–tygodniowe badanie zdolności odczuwania smaku u szczurów Badanie działania uczulającego na królikach 3–miesięczne badanie zakresu dawkowania na myszach po podaniu w paszy 6–miesięczne badanie na szczurach po podaniu doustnym 12–miesięczne badanie na psach po podaniu doustnym Badanie rakotwórczości na myszach po podaniu w paszy Badanie rakotwórczości na szczurach po podaniu doustnym Badanie na szczurach płodności i wczesnego rozwoju zarodka Badanie na królikach działania drażniącego na skórę Związek badany: Kuritol sodowy Najwyższa Przybliżona Istotne Nr dawka, po dawka spostrzeżenia badania której nie śmiertelna stwierdzono (mg/kg) padnięć (mg/kg) ≥5.000 > 5.000 2.000: ≥5.000 przejściowy spadek masy ciała 5.000: spadek aktywności, drgawki, zapaść > 250 ≥ 250: spadek < 500 masy ciała 500: 3M i 2F padły Szczury Sondą 0, 5 M 2.000 Wistar (CMC/zawiesina) 1.000, 5 F ≥5.000 2.000, 5.000 Dożylnie 0, 5 M (5% dekstroza) 100, 5 F ≥ 500 250, Przykład 2.6.7.6. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania wstępne Sposób podawania Płeć oraz Gatunek/ Okres Dawki (vehiculum/ liczba / szczep podawania (mg/kg) postać) grupa Myszy W paszy 3 miesiące 0; 62,5; 10 M, 10 F CD-1 250; 1.000; 4.000 i 7.000 Szczury Wistar W paszy 2 tygodnie 0; 1.000; 5 M, 5 F 2.000; i 4.000 Sondą 2 tygodnie 0; 500; 5 M, 5 F (woda) 1.000 i 2.000 Psy Beagle Sondą (CMC/ 5 dni 0; 500; 1 M, 1 F zawiesina) 1.000 > 2.000 ≥ 2.000: < 5.000 przejściowy spadek masy ciała, brak aktywności, zabarwiony wyciek z nosa 5.000: 2M padły > 250 ≥ 250: spadek < 500 masy ciała u samców 500: 3 M padły Związek badany: Kuritol sodowy Nr NOAEL Istotne badania (mg/kg) spostrzeżenia M: 4.000 4000: niższa masa F: 1.000 ciała; u niektórych myszy nadżerki/ wrzody w żołądku 7000: 4M i 6F padły/uśmiercono; niższa masa ciała; zmiany nekrotyczne w pojedynczych komórkach wątroby 1.000 2000: niższa masa ciała; 4000: 2M i 1F padły/uśmiercone ze względów etycznych 1.000 2000: niższa masa ciała; zmiany nekrotyczne w pojedynczych komórkach wątroby <500 500: spadek masy ciała, brak łaknienia Przykład nr 1 2.6.7.7.A Toksyczność po podaniu Tytuł sprawozdania: wielokrotnym Związek badany: Kuritol sodowy MM–180801: 3–miesięczne badanie toksyczności u szczurów po podaniu doustnym Gatunek/szczep: Szczury Wistar Okres podawania: 3 miesiące Nr badania: 94214 Początkowy wiek zwierząt: 5 tygodni Okres obserwacji po zakończeniu podawania: 1 miesiąc Data podania pierwszej dawki: Umiejscowienie w CTD: tom część Sposób podawania: sondą 15 stycznia 1994 r. Vehiculum/postać: roztwór wodny Szczególne cechy badania: brak Najwyższa dawka, po której nie obserwowano działań szkodliwych (NOAEL): 200 mg/kg Dawka dzienna (mg/kg) 0 (kontrola) Liczba zwierząt M: 30 F: 30 Toksykokinetyka: AUC (μg x h/ml) Dzień 1 – – Dzień 28 – – Dzień 90 – – Istotne spostrzeżenia Zwierzęta padłe/uśmiercone ze względów etycznych Masa ciała (% ) 394g 244g Spożycie paszy (% ) 20,4g 17,2g Obserwacje kliniczne Zwiększona aktywność – – Zabarwiony wyciek z nosa, zaplamiona – – sierść (kolor czerwonawy) – – Wychudzenie, piloerekcja, sztywny chód – – Oftalmoskopia Zgodność z GLP: tak M: 20 F: 20 M: 20 F: 20 M: 30 F: 30 –1 –10* –11* –25** –45** –1 –1 –8* –30** –50** – – – + – ++ – – – – ++ ++ – – – – – ++ – – – – – – Przykład nr 1 2.6.7.7 A Toksyczność po podaniu wielokrotnym Dawka dobowa (mg/kg) 0 (Kontrola) Liczba zwierząt M: 30 F: 30 M: 20 Hematologia Hemoglobina (g/dl) 15,8 15,0 15,7 Liczba erytrocytów 8,1 – 7,9 (x10/mm) MCH – – MCHC – – Liczba płytek (x10/mm) Badania biochemiczne surowicy Kreatynina (mg/dl) 0,7 0,7 0,7 Białka (g/dl) – 6,7 – Cholesterol (mg/dl) – ALT (j.m./l) 60 * AST (j.m/l) Bilirubina (mg/dl) 0,18 0,20 0,17 Wapń (mEq/l) – 10,7 – Fosfor (mEq/l) 9,3 – 9,3 Badanie moczu Białko (mg/dl) pH 7,5 – 7,5 Glukoza (mg/dl) – – Objętość moczu (ml) – – Przykład nr 1 2.6.7.7 A Toksyczność po podaniu wielokrotnym Dawka dobowa (mg/kg) 0 (Kontrola) Liczba zwierząt M: 30 F: 30 Masa narządów (%) Nerka 3,01 g 1,75 g Wątroba 15,9 g 8,01 g Nr badania: 94214 (cd.) F: 20 M: 20 F: 20 M: 30 F: 30 14,9 15,8 14,6 14,0 * 13,1* – 8,1 – 7,4 * – – – 19 * – – 30 * 931 * 911 * 0,7 0,7 0,7 1,1 * 1,1 * 6,6 – 6,6 – 5,0 * – – 105 * – 55 * 47 * 53 * 87 * 84 * 85 * 0,20 0,18 0,20 0,22 ** 0,26 ** 10,8 – 10,8 – 9,8 ** – 9,3 – 8,2 * – 126 * 22 * – 7,2 – 6,3 ** – – – 98 ** – – 12 * Nr badania: 94214 (cd.) M: 20 F: 20 M: 20 F: 20 M: 30 F: 30 + 5 * + 1 + 8 ** + 12 ** + 20 ** + 1 + 10 * + 12 * + 12 * + 20 ** Patologia stwierdzona makroskopowo Liczba badań Nerki: bladość Część wydzielnicza żołądka: Odbarwienie Histopatologia Liczba badań Nerki: rozszerzenie kanalików Łagodne Umiarkowane Część wydzielnicza żołądka: Nadżerki Badania dodatkowe – Ocena po zakończeniu podawania Liczba badań Masa ciała (%) 422 g Masa nerki (%) 3,24 g Przykład nr 2 2.6.7.7B Toksyczność po podaniu wielokrotnym Gatunek/szczep: Psy Beagle – – – – – – – 265 g –1 –2 –3 –4 –10 * –20 ** ,81 g –1 –1 + 8 * + 10 Tytuł raportu: MM–180801: Związek badany: Kuritol sodowy 1–miesięczne badanie toksyczności u psów po podaniu doustnym Okres podawania: 1 miesiąc Początkowy wiek zwierząt: Nr badania: 94020 Okres obserwacji po zakończeniu podawania: 5–6 miesięcy brak Data podania pierwszej dawki: Umiejscowienie w CTD: tom 6 część Droga podania: doustna 2 lutego 1994 r. Vehiculum/postać: kapsułki żelatynowe Zgodność z GLP: tak Szczególne cechy badania: Ocena indukcji enzymów wątrobowych po zakończeniu badania. Najwyższa dawka, po której nie obserwowano działań szkodliwych (NOAEL): 10 mg/kg Dawka dobowa (mg/kg) 0 (kontrola) Liczba zwierząt M: 3 F: 3 M: 3 F: 3 M:3 F: 3 M: 3 F: 3 Toksykokinetyka: AUC (μg x h/ml): Dzień 1 – – Dzień 28 – – Istotne spostrzeżenia: Zwierzęta padłe/uśmiercone ze względów etycznych Masa ciała (% ) 9,8 kg 9,2 kg Obserwacje kliniczne: Obniżona aktywność (po – – – podaniu) Oftalmoskopia – – – Elektrokardiografia – – – Hematologia – – – Badania biochemiczne surowicy ALT (j.m./l): tydzień 2 tydzień 4 Przykład nr 2 2.6.7.7 B Toksyczność po podaniu wielokrotnym Dawka dobowa (mg/kg) 0 (Kontrola) Liczba zwierząt M: 3 F: 3 Masa narządu (%) Wątroba 339 g 337 g Patologia stwierdzona makroskopowo – – Histopatologia Liczba badań Wątroba: Przerost środkowej części zrazika Dodatkowe badania Indukcja enzymów wątrobowych – – –1 –19** –18** – – – + ++ – – – – – – – – – – – – – – – 48* 69** 54* 84** Nr badania: 94020 (cd.) M: 3 F: 3 M: 3 F: 3 M: 3 F: 3 + 1 – 1 + 17 ** + 16 ** + 23 ** + 21 ** – – – – – – – – – – – – Przykład nr 1 2.6.7.8A Genotoksyczność: in vitro Tytuł sprawozdania: MM-180801: Związek badany: Kuritol sodowy Test Ames’a badania mutacji powrotnych u S.typhimurium i E.coli Test indukcji: Mutacji powrotnych Liczba niezależnych badań: 2 w komórkach bakteryjnych Szczep: S.typhimurium i E.coli Nr badania: 966669 Liczba powtórzonych oznaczeń: 3 Układ metabolizujący: frakcja S9 Umiejscowienie w CTD: tom 10 część Liczba badanych komórek/kolonii: – (7,1%) z wątroby szczura indukowana aroklorem Vehiculum: Dla związku badanego: DMSO Dla kontroli pozytywnej: DMSO Warunki badania: hodowla 48 h Działanie cytotoksyczne: Brak Działanie genotoksyczne: Brak Aktywacja Dawka Związek badany metaboliczna (μg/płytkę) TA 98 Bez aktywacji DMSO 100 μ/płytkę 24 ± 9 MM-180801 312,5 24 ± 6 32 ± 9 1.250 30 ± 4 2.500 27 ± 5 5.000 30 ± 3 2-Nitrofluoren Azydek sodowy 9-Aminoakrydyna Siarczan 2,5 μl/płytkę metylometanu Z aktywacją DMSO 100 μl/płytkę 27 ± 6 MM-180801 312,5 31 ± 4 30 ± 1 1.250 33 ± 2 2.500 35 ± 8 5.000 31 ± 4 2-Aminoantracen 2,5 1.552 Zgodność z GLP: Tak Data badania: Luty 1996 r. Badanie nr 1 Liczba kolonii rewertantów (średnia ± SD) TA 100 TA1535 TA 1537 WP2 uvrA 129 ± 4 15 ± 4 4 ± 2 17 ± 3 128 ± 11 12 ± 4 4 ± 2 14 ± 2 153 ± 9 9 ± 2 8 ± 2 17 ± 5 152 ± 12 9 ± 3 9 ± 2 18 ± 4 140 ± 6 9 ± 3 5 ± 1 19 ± 1 137 ± 21 15 ± 1 7 ± 2 13 ± 4 161 ± 12 12 ± 5 5 ± 1 21 ± 8 142 ± 8 12 ± 5 4 ± 2 17 ± 3 156 ± 15 17 ± 2 9 ± 5 23 ± 3 153 ± 13 13 ± 3 8 ± 2 18 ± 3 160 ± 4 10 ± 2 8 ± 2 19 ± 5 153 ± 5 9 ± 4 7 ± 1 1.487 17 ± 4 Przykład nr 2 2.6.7.8B Genotoksyczność: in vitro Tytuł sprawozdania: MM–180801: Związek badany: Kuritol sodowy Test cytogenetyczny na pierwotnych hodowlach limfocytów ludzkich Test indukcji: Aberracji chromosomowych Liczba niezależnych badań: 1 Szczep: Pierwotna hodowla limfocytów Nr badania: 966668 Liczba powtórzonych oznaczeń: 2 ludzkich Układ metabolizujący: frakcja S9 (5%) Umiejscowienie w CTD: tom 10 część Liczba badanych komórek/kolonii: z wątroby szczura indukowana aroklorem Vehiculum: Dla związku badanego: Dla kontroli pozytywnej: DMSO DMSO Zgodność z GLP: Tak Warunki badania: hodowla 24 h bez frakcji S9; hodowla 24 h, w tym 5 h ze związkiem badanym z frakcją i bez frakcji S9 Data badania: Sierpień 1996 r. Działanie cytotoksyczne: Zależne od dawki zmniejszenie indeksu mitotycznego Działanie genotoksyczne: Aberracje chromosomowe bez frakcji S9 przy 10 i 20 μg/ml i w obecności S9 przy 50 i 200 μg/ml Aktywacja Związek Stężenie Cytotoksyczność metaboliczna badany (μg/ml) (% kontroli) Bez aktywacji DMSO – MM-180801 2,5 Mitomycyna 0,10 Z aktywacją DMSO – MM-180801 2,5 Cyklofosfamid Przykład nr 1 2.6.7.9A Genotoksyczność: in vivo Komórki Całkowita liczba Liczba z aberracjami komórek aberracji/komórkę (średnia w %) poliploidalnych 2,0 0,02 3,0 0,03 4,0 0,05 16,5** 0,20 35,0** 0,55 38,5** 0,64 4,0 0,04 4,5 0,05 4,5 0,05 9,5* 0,10 34,0** 0,66 36,5** 0,63 Tytuł sprawozdania: MM-180801: Test Związek badany: Roztwór mikrojądrowy u szczurów po podaniu doustnym Test indukcji: Mikrojąder kuritolu Schemat podawania: 1 raz/dobę przez w komórkach szpiku kostnego 3 dni Gatunek/szczep: Szczury Wistar Nr badania: 96683 Czas pobierania prób: 24 h po ostatniej dawce Umiejscowienie w CTD: tom 10 część Wiek: 5 tygodni Sposób podawania: sondą Komórki badane: Erytrocyty Vehiculum/Postać: Roztwór wodny polichromatyczne Liczba badanych komórek/zwierzę: 2.000 Cechy szczególne badania: Brak Zgodność z GLP: Tak Data podawania: Lipiec 1996 r. Działanie toksyczne/cytotoksyczne: przy 2.000 mg/kg – objawy kliniczne, dwa padnięcia i wzrost liczby erytrocytów polichromatycznych w szpiku kostnym Działanie genotoksyczne: Brak Potwierdzenie narażenia: Objawy toksyczności przy dawce 2.000 mg/kg Średni % erytrocytów Dawka Liczba Związek badany polichromatycznych (mg/kg) zwierząt (±SD) Vehiculum 5 M 52 ± 1,9 MM–180801 5 M 54 ± 3,7 5 M 49 ± 3,1 5 M 50 ± 2,1 2.000 5 M 31 ± 2,1 Cyklofosfamid 5 M 5 ± 2,3 Przykład nr 2 2.6.7.9B Genotoksyczność: In vivo Średni % mikrojąder w erytrocytach polichromatycznych (±SD) 0,20 ± 0,12 0,25 ± 0,16 0,20 ± 0,07 0,26 ± 0,08 0,12 ± 0,03 2,49 ± 0,30** Tytuł sprawozdania: MM–180801: Związek badany: Roztwór Nieplanowa synteza DNA u szczurów po podaniu doustnym Test indukcji: Nieplanowej syntezy Schemat podawania: Podanie DNA jednorazowe Gatunek/szczep: Szczury Wistar Czas pobierania prób: 2 i 16 h Wiek: 5 tygodni Sposób podawania: sondą Komórki badane: hepatocyty Vehiculum/Postać: Roztwór wodny Liczba badanych komórek/zwierzę: Cechy szczególne badania: Brak Działanie toksyczne/cytotoksyczne: Brak Działanie genotoksyczne: Brak Potwierdzenie narażenia: Toksykokinetyka – patrz badanie nr 94007, Badanie toksyczności u szczurów po dwutygodniowym podawaniu doustnym kuritolu Nr badania: 51970 Umiejscowienie w CTD: tom 11 część Zgodność z GLP: Tak Data podawania: Styczeń 1997 r. Jądrowe Związek Dawka Liczba Czas Średnia badany (mg/kg) zwierząt H ± SD Vehiculum 3 M 3,5 ± 0,2 MM–180801 3 M 3,0 ± 1,1 3 M 4,1 ± 0,5 3 M 3,9 ± 0,2 3 M 3,6 ± 0,3 3 M 4,2 ± 0,2 3 M 3,1 ± 0,3 2.000 3 M 4,8 ± 0,4 2.000 3 M 2,7 ± 0,1 DMN 3 M 10,7 ± 3,0 (dwumetylo- nitrozoamina) NG NGIR Cytoplazmatyczne % IR Średnia Średnia Średnia ± SD Średnia ± SD ± SD ± SD 7,3 ± 0,3 –3,8 ± 0,4 0 ± 0 – 5,5 ± 1,4 –2,6 ± 0,4 0 ± 0 – 6,5 ± 0,8 –2,4 ± 0,2 0 ± 0 – 6,9 ± 0,3 –3,0 ± 0,1 1 ± 0 5,7 ± 0,4 6,3 ± 0,4 –2,7 ± 0,2 0 ± 0 – 7,5 ± 0,3 –3,4 ± 0,2 0 ± 0 – 5,3 ± 0,3 –2,2 ± 0,1 0 ± 0 – 8,2 ± 0,7 –3,4 ± 0,4 0 ± 0 – 4,8 ± 0,3 –2,1 ± 0,3 0 ± 0 – 5,8 ± 1,0 4,9 ± 2,1 41 ± 15 11,4 ± 0,4 Jądrowe = Liczba ziarnistości w jądrze; liczba ziarnistości w przeliczeniu na jądro. Cytoplazmatyczne = Liczba ziarnistości w cytoplazmie; najwyższa liczba ziarnistości w cytoplazmie zliczonych z 2 obsza- rów sąsiadujących z jądrem o powierzchni wielkości jądra. NG = Różnica (netto) liczby ziarnistości/jądro; liczba ziarnistości/jądro minus liczba ziarnistości/cytoplazmę. % IR = Procent komórek z liczbą ziarnistości powyżej 5 NG. NGIR = Średnia różnica (netto) liczby ziarnistości/jądro w komórce w fazie naprawy. Przykład 2.6.7.10. Rakotwórczość Tytuł sprawozdania: MM-180801: Związek badany: Kuritol sodowy Badania rakotwórczości u myszy po podaniu z paszą Gatunek/szczep: Myszy CD-1 Okres podawania: 21 miesięcy Wiek na początku badania: Nr badania: 95012 Sposób podawania: Z paszą 6 tygodni Data podania pierwszej dawki: Umiejscowienie w CTD: tom, część Vehiculum/postać: Pasza 20 września 1995 r. Grupy kontrolne: Pasza bez związku badanego Zgodność z GLP: Tak Uzasadnienie wyboru największej dawki: W oparciu o końcowe kryterium oceny toksyczności Cechy szczególne badania: 12 dodatkowych samców i 12 dodatkowych samic z grup badanych skrwawiono po 6 miesiącach w celu przeprowadzenia badań toksykokinetycznych i wyłączono z badania Dawka dobowa (mg/kg) 0 (kontrola) Płeć M F Toksykokinetyka: AUC w 28. dniu (μg x h/ml) – – Css w 180. dniu (μg/ml) – – M F M F M F 0,4 0,5 1,7 0,3 Liczba zwierząt: na początku badania padłe/uśmiercone ze względów etycznych uśmiercone na końcu badania przeżycie (%) Masa ciała (%) 33 g 31 g Spożycie paszy (%) 6 g/dobę 5 g/dobę Przykład 2.6.7.10. Rakotwórczość Dawka dobowa (mg/kg) Liczba zwierząt Liczba zwierząt ze zmianami nowotworowymi: Skóra: Naczyniak Naczyniakomięsak Nadnercza: Gruczolak kory nadnerczy Gruczolakorak kory nadnerczy Gruczolak + gruczolakorak Guz chromochłonny Kości: Mięsak kostno– i chrzęstnopochodny Kostniak Najądrza: Mięsak niezróżnicowany Pęcherzyk żółciowy: Gruczolak Gruczoł Harderian’a: Gruczolak Nerki: Gruczolak nerkowokomórkowy Wątroba: Gruczolak wątrobowokomórkowy Rak wątrobowokomórkowy Gruczolak wątrobowokomórkowy + rak Płuca: Gruczolak pęcherzykowopochodny/oskrzelikowopochodny Rak pęcherzykowopochodny/oskrzelikowopochodny Gruczolak + rak –7* –13** –19** –9* –8* –17** –15** Nr badania: 95012 (cd.) 0 (kontrola) M: 60 F: 60 M: 59 F:60 M: 60 F: 60 M: 60 F: 60 Przykład 2.6.7.10. Rakotwórczość Dawka dobowa (mg/kg) Liczba zwierząt Śródpiersie: Mięsak niezróżnicowany Jajowód: Gruczolak Trzustka: Wyspiak Otrzewna: Kostniakomięsak Pęcherzyki nasienne: Gruczolak Żołądek: Mięsak kostno– i chrzęstnopochodny Grasica: Grasiczak Tarczyca: Gruczolak pęcherzykowaty Macica: Torbielakogruczolak brodawczakowaty Cały organizm: Mięsak limfatyczny Cały organizm: Mięsak histiocytarny Istotne spostrzeżenia: Patologia stwierdzona makroskopowo Histopatologia – zmiany nienowotworowe Wątroba: Przerost komórek wątrobowych Jądra: Zmniejszona spermatogeneza Przykład 2.6.7.11. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Gatunek/szczep Sposób podawania Okres (Vehiculum/ podawania postać) Szczury Wistar Sondą (woda) od G6 do G15 Króliki NZW Sondą (zawiesina 13 dni CMC) G – dzień ciąży Nr badania: 95012 (cd.) 0 (kontrola) M: 60 F: 60 M: 59 F: 60 M: 60 F: 60 M: 60 F: 60 – – – – – – – – 40** 45** 15* 30* Badania wstępne: Związek badany: Kuritol sodowy Dawka mg/kg Liczba Istotne Nr zwierząt/grupa spostrzeżenia badania 0,500, 1.000, 8 ciężarnych 1.000: padnięcia; 2.000 samic spadek masy ciała, spadek spożycia paszy, objawy kliniczne; resorpcje 0, 5, 15, 45 6 nieciężarnych 15: spadek masy samic ciała i spożycia paszy. 45: cztery padnięcia Przykład 2.6.7.12. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa płodność i wczesny rozwój zarodkowy do implantacji Model według ICH 4.1.1: Tak Gatunek/szczep: Szczury Wistar Wiek na początku badania: 10 tygodni Data podania pierwszej dawki: 3 marca 1997 r. Szczególne cechy badania: Brak Najwyższa dawka, po której nie obserwowano działań szkodliwych (NOAEL): F samce: 100 mg/kg F samice: 100 mg/kg F mioty: 1.000 mg/kg Dawka dobowa (mg/kg) Samce Toksykokinetyka: AUC (μg x h/ml) Liczba zwierząt Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych Obserwacje kliniczne: Ślinienie Wyniki sekcji Masa ciała (%) Średnia liczba dni przed kojarzeniem Liczba samców kojarzonych Liczba płodnych samców Tytuł sprawozdania: MM–180801: Związek badany: Kuritol Badanie wpływu na płodność sodowy i wczesny rozwój zarodkowy u szczurów po podaniu doustnym Okres podawania: M: 4 tygodnie Nr badania: 97072 przed kojarzeniem F: 2 tygodnie przed kojarzeniem do Umiejscowienie w CTD: tom 7. dnia ciąży 6 część Dzień kojarzenia: 0 dzień Dzień cesarskiego cięcia: 16 dzień Zgodność z GLP: Tak ciąży Sposób podawania: Sondą Vehiculum/Postać: Roztwór wodny 0 (kontrola) 1.000 – 1,8 – – + ++ – – – – 452 g –12* 2,7 2,5 2,3 2,8 Przykład 2.6.7.12. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa (cd.) Dawka dobowa (mg/kg) 0 (kontrola) Samice Toksykokinetyka: AUC (μg x h/ml) – Liczba zwierząt Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych Obserwacje kliniczne: – Ślinienie – Wyniki sekcji 175 g Masa ciała przed kojarzeniem (%) Masa ciała ciężarnych (%) 14 g Spożycie paszy przed kojarzeniem (%) 15g Spożycie paszy w ciąży (%) 3,9 Średnia liczba cykli rujowych/14 dni 2,1 Średnia liczba dni przed kojarzeniem Liczba samic z nasieniem w pochwie Liczba ciężarnych samic 15,9 Średnia liczba ciałek żółtych 14,5 Średnia liczba implantacji 8,8 Średni % strat przedimplantacyjnych 13,3 Średnia liczba żywych zarodków 1,2 Średnia liczba resorpcji Liczba martwych zarodków 8,3 Średni % strat poimplantacyjnych Przykład 2.6.7.13. Toksyczny wpływ na Nr badania: 97072 1.000 2,1 – – + – – – – 5* – 12** – 6* –15** 3,8 3,8 3,9 2,3 2,5 2,2 15,8 16,8 15,3 14,0 15,3 13,8 11,4 8,9 9,8 13,3 14,3 12,8 0,7 1.0 1,0 5,0 6,5 7,2 Tytuł sprawozdania: MM–180801: reprodukcję i rozwój potomstwa Związek badany: Kuritol Badanie wpływu na rozwój zarodka Wpływ na rozwój zarodka i płodu sodowy i płodu u królików po podaniu doustnym Model według ICH 4.1.3: Tak Okres podawania: Od G6 do G18 Gatunek/szczep: Króliki NZW Wiek na początku badania: 5 miesięcy Dzień kojarzenia: 0 dzień Dzień cesarskiego cięcia: C29 Data podania pierwszej dawki: Sposób podawania: Sondą 7 sierpnia 1997 r. Nr badania: 97028 Umiejscowienie w CTD: tom 6 część Zgodność z GLP: Tak Szczególne cechy badania: Brak Vehiculum/Postać: Roztwór wodny Najwyższa dawka, po której nie obserwowano działań szkodliwych (NOAEL): F samice: 1 mg/kg F mioty: 5 mg/kg Dawka dobowa (mg/kg) Samice/Matki Toksykokinetyka: AUC (μg x h/ml) Liczba ciężarnych samic Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych Liczba poronień łącznie z liczbą całkowitych resorpcji miotów Obserwacje kliniczne: Wyniki sekcji Masa ciała (%) Spożycie paszy (%) Średnia liczba ciałek żółtych Średnia liczba implantacji Średni % strat przedimplantacyjnych Przykład 2.6.7.13. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Dawka dobowa (mg/kg) (kontrola) Mioty: Liczba badanych miotów Liczba żywych płodów Średnia liczba resorpcji 0,2 Liczba martwych płodów Średni % strat 4,3 poimplantacyjnych Średnia masa ciała płodu (g) 44,82 Stosunek płci płodów (% 46,3 samców) 0 (kontrola) – 2,6 – – – ++ – – – – 3,2 kg – 15* – 20** 60 g/dobę – 9* – 16** 9,4 9,3 9,4 10,4 7,9 8,1 9,1 9,4 15,8 13,1 4,0 8,9 (cd.) Nr badania: 97028 86* 0,3 0,4 4,7** 2,8 5,4 49,0** 42,44 42,14 42,39 57,7 57,4 52,8 Wady rozwojowe płodu: Patologia stwierdzona makroskopowo Zmiany zewnętrzne Żuchwa: niedorozwój Liczba płodów (%) Liczba miotów (%) Wady rozwojowe trzewi Język: brak Liczba płodów (%) Liczba miotów (%) Wady rozwojowe kośćca Szczęka: rozszczep Liczba płodów (%) Liczba miotów (%) Żebra: szyjne Liczba płodów (%) Liczba miotów (%) Segment mostka: Zniekształcenie Liczba płodów (%) Liczba miotów (%) Całkowita liczba płodów (miotów) z wadami rozwojowymi Przykład 2.6.7.14. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa 7 (8,0)* 5 (27,8)** 6 (6,9)* 6 (33,3)** 10 (11,5)** 8 (44,4)** 2 (1,4) 1 (0,70) 1 (56) 1 (5,9) 2 (1,4) 1 (0,8) 1 (1,2) 2 (11,1) 1 (6,3) 1 (5,6) 2 (2) 1 (1) 15 (10) Tytuł sprawozdania: MM-180801: Związek badany: Kuritol Badanie wpływu na rozwój przed- sodowy Wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy oraz stan funkcjonalny organizmu matki Model według ICH 4.1.2: Tak Gatunek/szczep: Szczury Wistar Wiek na początku badania: 9–10 tygodni Data podania pierwszej dawki: 8 października 1995 r. Szczególne cechy badania: Brak i pourodzeniowy szczurów po podaniu doustnym Okres podawania: Od G6 do L21 Nr badania: 95201 Umiejscowienie w CTD: tom 6 część Dzień kojarzenia: 0 dzień Sposób podawania: Sondą Zgodność z GLP: Tak Vehiculum/postać: Woda Najwyższa dawka, po której nie Mioty zbiorcze/indywidualne: obserwowano działań szkodliwych zbierane do 4/płeć/miot (NOAEL): F samice: 7,5 mg/kg F samce: 75 mg/kg F samice: 75 mg/kg Dawka dobowa (mg/kg) 0 (kontrola) F samice: Toksykokinetyka: AUC (μg x h/ml) – Liczba ciężarnych samic Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych Obserwacje kliniczne: – Wyniki sekcji – Masa ciała w ciąży (%) Masa ciała w okresie laktacji (%) Spożycie paszy w ciąży (%) 15 g Spożycie paszy w okresie laktacji (%) 16 g Średni okres trwania ciąży (dni) 22,1 Nieprawidłowy poród – Przykład 2.6.7.14. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa 7,5 2,4 – ++ +++ – – – – 25** – 12* 22,2 22,1 23,5* – – – (cd.) Dawka dobowa (mg/kg) Nr badania: 95201 7,5 (kontrola) F mioty: Liczba badanych miotów Średnia liczba noworodków/miot (przed odsadzeniem) Średnia liczba żywych noworodków/miot Średnia liczba martwych noworodków/miot Przeżycie pourodzeniowe do 4. dnia Przeżycie pourodzeniowe do odsadzenia Zmiana masy ciała noworodków (g) Stosunek płci noworodków (% samców) Objawy kliniczne u noworodków Wyniki sekcji noworodków 13,6 13,8 14,9 11,2 13,5 13,8 14,6 9,4 0,1 0,0 0,3 1,8 – – – – – – – – 53* – – – – – – – – F samce: Liczba badanych samców Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych (po odsadzeniu) Obserwacje kliniczne: Wyniki sekcji Zmiana masy ciała (g) Spożycie paszy (%) Odwiedzenie napletka Funkcje czuciowe Aktywność ruchowa Uczenie się i zapamiętywanie Średnia liczba dni przed kojarzeniem Liczba samców kojarzonych Liczba samców płodnych Przykład 2.6.7.14. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Dawka dobowa (mg/kg) 0 (kontrola) F samice: Liczba badanych samic Liczba padnięć/uśmierconych ze względów etycznych (po odsadzeniu) Obserwacje kliniczne: – Wyniki sekcji – Zmiana masy ciała przed kojarzeniem (g) Zmiana masy ciała w ciąży (g) Spożycie paszy przed 15 g kojarzeniem (%) Spożycie paszy w ciąży (%) 16 g Średni wiek drożności pochwy – (dni) Funkcje czuciowe – Aktywność ruchowa – Uczenie się i zapamiętywanie – Średnia liczba dni przed kojarzeniem 2,4 Liczba samic z nasieniem w pochwie Średnia liczba ciężarnych samic – – – – – – – – – – – – 186* 15 g – 11* – – – – – – – – – – – – – – – – 2,4 3,3 2,9 3,5 (cd.) Nr badania: 95201 7,5 – – – – – – – 13* – – – – – – – – – – – – 3,3 3,1 3,5 Średnia liczba ciałek żółtych Średnia liczba implantacji Średni % strat przedimplantacyjnych F mioty: Średnia liczba żywych zarodków/miot Średnia liczba resorpcji Liczba martwych zarodków Średni % strat poimplantacyjnych Masa ciała płodów (g) Stosunek płci płodów (% samców) Wady rozwojowe płodu Przykład 2.6.7.17. Inne badania toksyczności Gatunek/szczep Sposób Okres Dawka podawania podawania mg/kg Właściwości antygenowe Świnki morskie Podskórna Jeden raz 0,5 mg w tygodniu przez 3 tygodnie; test prowokacji 1 tydzień później Zanieczyszczenia Szczury Wistar Sondą 2 tygodnie 0, 1.000, 2.000 2.7. Podsumowanie kliniczne Wprowadzenie 16,4 16,2 15,8 15,5 15,8 15,2 14,4 14,9 3,8 6,3 12,3 3,7 15,0 14,9 13,6 14,4 0,8 0,3 0,8 0,5 5,1 2,2 5,2 3,4 3,69 3,65 3,75 3,81 – – – – Związek badany: Kuritol sodowy Płeć Istotne spostrzeżenia Nr i liczba/grupa badania 5 M, 5 F Dodatnia reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego o łagodnym nasileniu. Brak objawów biernej anafilaksji skórnej lub ogólnoustrojowej. 10 M, 10 F MM-180801 z dodatkiem zanieczyszczenia – 2% izomeru Z; działanie toksyczne porównywalne do MM-180801 bez tego zanieczyszczenia. Podsumowanie kliniczne powinno przedstawiać szczegółowe, rzeczowe streszczenie wszystkich informacji kli- nicznych zawartych w CTD. Obejmuje ono dane przedstawione w sprawozdaniach z badań klinicznych ICH E3; dane uzyskane z metaanaliz lub innych analiz w obrębie badania, z których pełne sprawozdania zawarto w Mo- dule 5; oraz dane po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych, które sprzedawano już w innych regio- nach. Porównania i analizy wyników badań przedstawionych w dokumencie powinny skupiać się na obserwa- cjach opartych na faktach. Przegląd kliniczny CTD powinien zawierać krytyczną analizę programu badań kli- nicznych i jego wyników wraz z omówieniem i interpretacją wyników klinicznych, a także z przedstawieniem pozycji badanego produktu leczniczego w grupie produktów leczniczych. Długość podsumowania klinicznego będzie się istotnie zmieniać w zależności od przekazywanych informacji, bez tabel, liczyć powinna od 50 do 400 stron. Spis treści Wprowadzenie 2.7.1. Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i odnośnych metod analitycznych 2.7.2. Podsumowanie klinicznych badań farmakologicznych 2.7.3. Podsumowanie skuteczności klinicznej 2.7.4. Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego 2.7.5. Piśmiennictwo 2.7.6. Skrótowe przedstawienie wyników poszczególnych badań Szczegółowe wytyczne dotyczące punktów poświęconych podsumowaniu badań klinicznych 2.7.1. Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i odnośnych metod analitycznych 2.7.1.1. Informacje ogólne i przegląd W tym punkcie podaje się ogólny obraz przebiegu procesu rozwoju produktu leczniczego, przedstawienie formy dawkowania in vitro i in vivo oraz ogólny sposób postępowania i zasadę tworzenia bazy danych o dostępności biologicznej (BA), porównawczej BA, równoważności biologicznej (BE) oraz profilu uwalniania substancji czynnej in vitro. Przytacza się wszelkie wytyczne lub piśmiennictwo wykorzystywane podczas planowania i przeprowadzania badań. W tym punkcie przedstawia się również przegląd stosowanych metod analitycznych ze szczególnym naciskiem na przedstawienie charakterystyki walidacji metody oznaczania zawartości, w szczegól- ności zakres liniowości, czułość, specyficzność oraz kontrolę jakości, w szczególności dokładność i precyzję. W tym punkcie nie umieszcza się szczegółowych informacji o poszczególnych badaniach. 2.7.1.2. Podsumowanie wyników poszczególnych badań Dostarcza się tabelaryczny wykaz wszystkich badań biofarmaceutycznych, jak w pkt 2.7.1.4. załącznika wraz z opisem odpowiednich cech i wyników każdego istotnego badania, które dostarczyło dane in vitro i in vivo, oraz informacje dotyczące BA i BE. Opis powinien być zwięzły, taki jak np. abstrakt na potrzeby artykułu prasowego, i zawierać najważniejsze cechy projektu oraz wyniki. Badania podobne można opisywać razem, przedstawiając wyniki poszczególnych badań i za- znaczając wszelkie istotne różnice pomiędzy badaniami. Opisy takie mogą pochodzić z podsumowania ICH E3. Odnośniki lub linki elektroniczne do pełnego sprawozdania z każdego badania zamieszcza się w opisach. 2.7.1.3. Porównanie i analizy wyników badań W tym punkcie przedstawia się rzeczowe podsumowanie wszystkich badań uwalniania substancji czynnej in vitro, BA i porównawczej BA, przeprowadzonych z substancją czynną lub produktem leczniczym, ze zwróceniem szczególnej uwagi na różnice między wynikami badań. Przegląd ten powinien stanowić podsumowanie wyników w formie opisowej i tabel, jak pkt 2.7.1.4 i powinien uwzględniać następujące zagadnienia: 1) dowody wpływu zmian postaci i wytwarzania na uwalnianie substancji czynnej in vitro i BA oraz wnio- ski dotyczące BE; jeżeli wprowadza się zmiany w produkcji lub w postaci produktów leczniczych zawie- rających złożone substancje czynne, w szczególności białko, można przeprowadzić badania farmakokine- tyczne (PK) porównujące ten produkt przed zmianami i po zmianach, aby stwierdzić, czy właściwości PK nie zmieniły się pod wpływem przekształceń tego produktu leczniczego; mimo że badania takie są niekie- dy określane jako badania BE, zwykle ich celem nie jest ocena uwalniania substancji czynnej z produktu leczniczego; niemniej badania te przedstawia się w tym punkcie; należy przy tym zauważyć, że same badania PK mogą być niewystarczające do ustalenia podobieństwa między produktami leczniczymi; w wielu przypadkach zalecane mogą być badania farmakodynamiczne (PD) lub badania kliniczne; po- nadto, zależnie od okoliczności, potrzebne mogą być dane o antygenowości; wyniki badań innego typu podaje się w odpowiednich częściach dokumentacji; 2) dowody w zakresie wpływu pokarmu na BA i wnioski dotyczące BE w zależności od typu posiłku lub czasu podawania posiłku, jeżeli dotyczą; 3) dowody korelacji między uwalnianiem substancji czynnej in vitro a BA, łącznie z wpływem pH na uwal- nianie, oraz wnioski wypływające z charakterystyki uwalniania substancji czynnej; 4) porównawcza biodostępność, wraz z wnioskami na temat BE, dla mocy różnych form dawkowania; 5) porównawcza BA produktów leczniczych wykorzystywanych w badaniu klinicznym – dla badań klinicz- nych dostarczających istotnych dowodów skuteczności i produktów leczniczych, które mają być wpro- wadzone do obrotu; 6) źródło i wielkość zaobserwowanej zmienności międzyosobniczej i zmienności wewnątrzosobniczej dla każdego preparatu w porównawczym badaniu BA. 2.7.1.4. Załącznik Tabele i wykresy umieszcza się w tekście odpowiedniej części, jeżeli poprawia to przejrzystość dokumentu. Długie tabele można umieścić w załączniku na końcu danej części. Tabele 2.7.1.1 i 2.7.1.2 stanowią przykład formatu tabelarycznego, w którym przedstawia się informacje i wyniki dotyczące, odpowiednio, badań biodostępności i uwalniania substancji czynnej in vitro. Przykłady te obrazują wyniki, jak również typ i projekt badania. Tabele sporządzane w celu przedstawiania wyników badań BE mogą też zawierać średnie wskaźniki – badany/referencyjny – dla Cmax i AUC oraz ich 90% przedział ufności lub ak- tualnie zalecane metody oceny BE. Tabele te nie stanowią szablonów, a jedynie ilustrują rodzaj informacji, które wnioskodawca powinien uwzględ- nić przy projektowaniu tabel do badań biofarmaceutycznych. Wnioskodawcy powinni ponadto zdecydować czy, dla uzyskania większej przejrzystości, informacje i wyniki tych badań będą zaprezentowane w postaci tabel, tekstu czy wykresów (np. najlepszy sposób na prezentowanie wyników to tekst ciągły i rysunki, tabele mogą zostać wykorzystane jako wykaz badań). 2.7.2. Podsumowanie klinicznych badań farmakologicznych 2.7.2.1. Informacje ogólne i przegląd W tym punkcie przedstawia się ogólny obraz klinicznych badań farmakologicznych. Badania te obejmują bada- nia kliniczne wykonane w celu określenia farmokokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) u człowieka oraz bada- nia in vitro na ludzkich komórkach, tkankach i pokrewnych materiałach, zwanych dalej „biomateriałami pocho- dzenia ludzkiego”, które są związane z procesami PK. W przypadku szczepionek podaje się dane dotyczące od- powiedzi immunologicznej, potwierdzające wybór dawki, schemat dawkowania i postać produktu końcowego. Zależnie od potrzeb, można również cytować stosowne dane podsumowane w pkt 2.7.1, 2.7.3 i 2.7.4, aby przed- stawić kompleksowy obraz sposobu podejścia do zagadnienia i zasady opracowania bazy danych dotyczących PK, PD, związku pomiędzy PK i PD (PK/PD) i dotyczących biomateriałów pochodzenia ludzkiego. Ten punkt nie powinien zawierać szczegółowych informacji o poszczególnych badaniach. Punkt ten rozpoczyna się od zwięzłego przeglądu badań biomateriałów pochodzenia ludzkiego, które przeprowa- dzono z myślą o pomocy w interpretacji danych PK i PD. Istotne są badania przenikalności, w szczególności wchłanianie jelitowe, przejście bariery krew-mózg, badania wiązania z białkami, metabolizmu wątrobowego i metabolicznych interakcji między produktami leczniczymi. Po informacjach tych przedstawia się zwięzły prze- gląd badań klinicznych przeprowadzonych w celu opisania PK i PD produktu leczniczego, w tym badań zależno- ści PK i PD u osób zdrowych i pacjentów oraz stosowny wpływ czynników wewnętrznych i zewnętrznych na PK i związki między PK i PD (PK/PD).W wytycznej ICH, „E5 Ethnic Factors in the Acceptance of Foreign Data” czynniki mogące wywołać różne reakcje na produkt leczniczy w różnych populacjach zostały podzielone na we- wnętrzne czynniki etniczne i zewnętrzne czynniki etniczne. W niniejszej wytycznej kategorie te określa się, od- powiednio, jako czynniki wewnętrzne i zewnętrzne. Opisuje się najistotniejsze aspekty projektu badania i analizy danych, w szczególności wybór dawki pojedynczej lub wielokrotnej, populację badaną, wybór badanych czynni- ków wewnętrznych lub zewnętrznych, wybór PD punktów końcowych, zastosowanie metody tradycyjnej lub populacyjnej w zbieraniu i analizowaniu danych do określenia PK lub PD. 2.7.2.2. Podsumowanie wyników poszczególnych badań Należy dostarczyć tabelaryczny wykaz wszystkich klinicznych badań farmakologicznych, jak w pkt 2.7.2.5, wraz z opisem odpowiednich cech i wyników każdego istotnego badania, które dostarczyło dane in vitro i in vivo oraz informacje dotyczące PK, PD i PK/PD. Opis powinien być zwięzły i podawać najważniejsze cechy projektu oraz wyniki. Badania podobne opisuje się razem, przedstawiając wyniki poszczególnych badań i zaznaczając wszelkie istotne różnice pomiędzy nimi. Odnośniki lub linki elektroniczne do pełnego sprawozdania z każdego badania zamieszcza się w opisie. W tym punkcie zamieszcza się streszczenia badań PD lub PK/PD typu dawka–odpowiedź z farmakodynamiczny- mi punktami końcowymi. W niektórych przypadkach jednak, gdy dobrze kontrolowane badania PD lub PK/PD typu dawka-odpowiedź dostarczają ważnych dowodów skuteczności lub bezpieczeństwa, umieszcza się je, odpo- wiednio, w pkt 2.7.3 lub pkt 2.7.4 i powołuje się na nie, nie podsumowując ich w tym punkcie. 2.7.2.3. Porównanie i analizy wyników badań W tym punkcie przedstawia się wyniki wszystkich badań in vitro biomateriałów pochodzenia ludzkiego i badań PK, PD i PK/PD celem opisania PK, PD oraz zależności PK/PD produktu leczniczego. Opisuje się wyniki odno- szące się do zmienności międzyosobniczej i zmienności wewnątrzosobniczej oraz czynniki wewnętrzne i ze- wnętrzne wpływające na zależności farmakokinetyczne. W tym punkcie, z reguły wykorzystując tekst i tabele, zamieszcza się rzeczową prezentację wszystkich danych dotyczących: 1) badań metabolizmu produktu leczniczego in vitro i interakcji między produktami leczniczymi in vitro oraz ich znaczenie kliniczne; 2) badań PK u człowieka wraz z obliczeniami parametrów standardowych i źródeł zmienności; uwzględnia się dowody potwierdzające dobór dawki i indywidualizację dawki w docelowej populacji pacjentów oraz w populacjach szczególnych, takich jak dzieci lub pacjenci w wieku podeszłym, a także pacjenci z niewy- dolnością nerek lub wątroby; 3) porównania PK dawki pojedynczej i dawki wielokrotnej; 4) populacyjnych analiz PK, takich jak wyniki oparte na rzadkim pobieraniu próbek w badaniach dotyczą- cych zmienności międzyosobniczej w PK lub PD substancji czynnych produktu leczniczego, które mogą być spowodowane czynnikami zewnętrznymi lub wewnętrznymi; 5) zależności dawka-odpowiedź lub stężenie-odpowiedź; w omówieniu przedstawia się dowody potwier- dzające wybór dawkowania i przerw pomiędzy dawkami, oceniane w istotnych badaniach klinicznych; informacje potwierdzające zalecenia dotyczące dawkowania umieszczone na proponowanej etykiecie na- leży dodatkowo przedstawić w pkt 2.7.3.4; 6) istotnych niezgodności w bazie danych biomateriałów pochodzenia ludzkiego, PK lub PD; 7) badań PK, które wykonano w celu ustalenia, czy dane kliniczne z badań wykonanych za granicą można ekstrapolować na nowy region – jak ICH E5. Wynik badań i analizy podobieństwa między danymi PK dla różnych regionów i ras podsumowuje się w tym punkcie; badania z wykorzystaniem PD znaczników bio- logicznych, lecz niewykorzystane do oceny skuteczności klinicznej, mogą być podsumowane w tym punk- cie; można w tym celu utworzyć niezależny podpunkt uzupełniający celem streszczenia danych tego typu. 2.7.2.4. Badania szczególne W tym punkcie przedstawia się badania dostarczające danych szczególnych, dotyczących określonych typów produktów leczniczych. Dla badań immunogenności i innych badań, w których dane mogą być powiązane z da- nymi dotyczącymi PK, PD, bezpieczeństwa i skuteczności, podaje się wyjaśnienia takich powiązań. Wszelki za- obserwowany lub potencjalny wpływ na PK, PD, bezpieczeństwo lub skuteczność omawia się również w innych odpowiednich częściach podsumowania klinicznego, z odniesieniami do tego punktu. Opisu badań u ludzi, które podejmują określony problem bezpieczeństwa, nie opisuje się w tym punkcie, tylko w pkt 2.7.4. Przykład 1: Immunogenność W tym punkcie przedstawia się streszczenie danych dotyczących immunogenności produktów leczniczych biał- kowych i innych produktów, dla których określono specyficzne reakcje immunologiczne. Dane o immunogen- ności szczepionek lub innych produktów przeznaczonych do wywoływania specyficznych reakcji immunologicz- nych zamieszcza się w pkt 2.7.3. Należy zwięźle opisać stosowane metody oznaczania zawartości oraz podsumo- wać informacje o ich wiarygodności (np. czułość, specyficzność, rzetelność). Szczegółowe informacje zawarte we wniosku powinny być opatrzone odpowiednimi odnośnikami. Dane dotyczące występowania przeciwciał, ich miana, czasu rozpoczęcia i trwania odpowiedzi przedstawia się dla każdego zastosowanego typu testu do badania przeciwciał (np. IgG metodą ELISA, neutralizacja). Podaje się analizę i podsumowanie zależności między tworzeniem przeciwciał a chorobą zasadniczą, jednocześnie przyjmo- wanymi produktami leczniczymi, dawką, czasem trwania, schematem dawkowania i postacią. W przypadku pro- duktów leczniczych przeznaczonych do podawania długotrwałego, ciągłego analizuje się i podsumowuje wszyst- kie dane na temat wpływu przerw w leczeniu na właściwości antygenowe. Szczególne znaczenie ma streszczenie analiz potencjalnych, klinicznie znaczących korelacji związanych z immu- nogennością, np. ustalenie zakresu, w jakim obecność przeciwciał określonego typu lub miana wydaje się korelo- wać ze zmianami PK, PD, utratą skuteczności, utratą profilu zdarzeń niepożądanych lub pojawieniem się zdarzeń niepożądanych. Szczególną uwagę zwraca się na zdarzenia, które mogą mieć charakter immunologiczny (np. choroba posurowicza) i zdarzenia mogące wynikać z wiązania krzyżowo-reaktywnych substancji endogennych przez przeciwciała przeciwko podanemu produktowi leczniczemu. Przykład 2: Mikrobiologia kliniczna Dla produktów leczniczych przeciwko drobnoustrojom lub wirusom badania in vitro opisujące spektrum działa- nia są ważną częścią programu badań dotyczących skuteczności klinicznej. Badania skuteczności klinicznej obej- mujące charakterystykę wrażliwości szczepów klinicznych, w ramach określenia skuteczności, opisuje się w pkt 2.7.3. Jednak badania wrażliwości in vitro szczepów bakterii z różnych części świata, nie w kontekście badania skuteczności klinicznej, będą zawarte w tym punkcie. 2.7.2.5. Załącznik Tabele i wykresy umieszcza się w tekście odpowiednich części, jeżeli poprawia to czytelność dokumentu. Długie tabele można umieścić w załączniku na końcu danej części. Tabela 2.7.2.1 jest przykładem formatu tabelarycznego służącego prezentowaniu informacji i wyników związa- nych z badaniami farmakokinetycznych interakcji między produktami leczniczymi. Podobne tabele można spo- rządzić dla badań PK/PD, badań typu dawka-odpowiedź, badań wpływów na biomateriały pochodzenia ludzkie- go oraz populacyjnych badań PK. Tabela ta nie stanowi szablonu. Ilustruje ona rodzaj informacji, którą powinni wziąć pod uwagę sponsorzy przy projektowaniu własnych tabel. Wnioskodawcy powinni zdecydować, jaka for- ma przedstawienia informacji i wyników klinicznych badań farmakologicznych jest najkorzystniejsza dla ich przejrzystości: tabele, tekst czy wykresy. Jeżeli np. najlepszy sposób na prezentowanie wyników to tekst ciągły i wykresy, tabele mogą zostać wykorzystane jako wykaz badań. Jeżeli wnioskodawcy projektują tabele dla innych rodzajów klinicznych badań farmakologicznych, takich jak opisano poniżej, powinni uwzględnić zawarcie w nich poniższych kategorii informacji: przykłady te służą jedy- nie ilustracji, a do sponsora należy decyzja, które informacje przedstawia się. 1) badania metabolizmu z wykorzystaniem biomateriałów pochodzenia ludzkiego: użyte biomateriały, w szczególności mikrosomy, hepatocyty, a także produkty lecznicze o modelowym metabolizmie, szlaki enzymatyczne i procent ich udziału oraz odpowiednie parametry kinetyczne, w szczególności Vmax, Km; 2) badania in vitro interakcji między produktami leczniczymi z wykorzystaniem biomateriałów pochodzenia ludzkiego: dla badań innych produktów leczniczych hamujących nowy produkt leczniczy, opisuje się hamowane metabolity, zaburzone szlaki enzymatyczne, zakres stosowanych stężeń inhibitora, wartości IC50 i Ki oraz proponowany mechanizm inhibicji; dla badań hamującego wpływu nowego produktu lecz- niczego na inne produkty lecznicze, opisuje się hamowane produkty lecznicze i metabolity wraz z wyżej wymienionymi informacjami; 3) populacyjne badania PK: badane zmienne współzależne, liczba i rodzaj badanych uczestników lub pa- cjentów, zbiorcze parametry statystyczne i ostateczne obliczenia średnich parametrów PK, ± odchylenie standardowe. 2.7.3. Podsumowanie skuteczności klinicznej Dla każdego wskazania przedstawia się odrębną pkt 2.7.3, przy czym ściśle związane wskazania mogą być opi- sane razem. Składając więcej niż jedną pkt 2.7.3, poszczególne punkty oznacza się jako 2.7.3 zapalenie płuc, 2.7.3 URI itd. 2.7.3.1 Informacje ogólne i przegląd skuteczności klinicznej W tym punkcie opisuje się program kontrolowanych badań i innych istotnych badań we wniosku, które to bada- nia służyły ocenie skuteczności ściśle powiązanej z przewidywanymi wskazaniami. Wszelkie wyniki tych badań istotne dla oceny bezpieczeństwa omawia się w pkt 2.7.4 Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego. W tym punkcie należy na początku przedstawić zwięzły przegląd projektu kontrolowanych badań przeprowadzo- nych w celu oceny skuteczności. Badania te obejmują: badania typu dawka-odpowiedź, porównawczą skutecz- ność, długotrwałą skuteczność i skuteczność w podgrupach populacji. Omawia się zasadnicze cechy projektu badania, takie jak: randomizacja, zaślepienie, wybór leczenia kontrolnego, wybór populacji pacjentów, nietypo- we cechy projektu, takie jak projekty w układzie skrzyżowanym lub projekty z randomizowanym wykluczeniem, stosowanie okresów wprowadzających (run-in), inne cechy stosowanej metodyki, punkty końcowe badania, czas trwania badania oraz wcześniej określone plany analizy wyników badania. Mimo, że ten punkt jest poświęcony głównie badaniom klinicznym, może on zawierać, jeżeli jest to potrzebne, odniesienia do danych nieklinicznych i klinicznych danych farmakologicznych i tworzy w ten sposób kompleksowe podsumowanie badań skuteczności u ludzi. Punkt ten nie powinien zawierać szczegółowych informacji o poszczególnych badaniach. 2.7.3.2. Podsumowanie wyników poszczególnych badań Przedstawia się tabelaryczną listę wszystkich badań, które dostarczyły (lub miały dostarczyć) informacje doty- czące skuteczności produktu leczniczego (pkt 2.7.3.6) wraz z opisami istotnych badań. Opis powinien być zwię- zły i zawierać najważniejsze cechy projektu oraz wyniki. Podobne badania mogą być opisane razem, z zaznacze- niem wyników poszczególnych badań i podkreśleniem wszelkich istotnych różnic między badaniami. Dla badań, które wiele wniosły również do analizy bezpieczeństwa, opisy badań zawierają informacje o zakresie ekspozycji badanych osób na badany produkt leczniczy lub czynnik kontrolny oraz o sposobie zbierania danych o bezpie- czeństwie. Opisy te stanowią skrót streszczeń sprawozdań z badań klinicznych (ICH E3). W opisach znajdują się odnośniki lub linki elektroniczne do pełnego sprawozdania z każdego badania. W tym punkcie znajdują się opisy wszelkich badań pomostowych stosujących kliniczne punkty końcowe, to jest określone badania przeznaczone do oceny możliwości ekstrapolacji pewnych rodzajów zagranicznych danych klinicznych – danych z badań przeprowadzonych w innym regionie na nowy region, jak ICH E5. Przeprowadza się w miarę potrzeby analizę wyników tych badań oraz innych informacji, w szczególności danych z zakresu PK i PD, a także informacji dotyczących możliwości ekstrapolacji wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badań zagranicznych – przeprowadzonych w innym regionie. Wnioski z tego typu analiz zapisuje się na początku pkt 2.7.3.3.2. Porównanie wyników skuteczności wszystkich badań, natomiast pełne sprawozdanie z analizy przedstawia się w Module 5. 2.7.3.3. Porównanie i analizy wyników badań Wykorzystując, w zależności od potrzeby, tekst, rysunki i tabele (pkt 2.7.3.6), w podpunktach pkt 2.7.3.3 podsu- mowuje się wszystkie dostępne dane opisujące skuteczność produktu leczniczego. Podsumowanie to powinno zawierać analizy wszystkich danych, niezależnie od stopnia ich wykorzystania w formułowaniu wniosków, oraz omówienie, w jakim stopniu wyniki odpowiednich badań wzajemnie się potwierdzają lub nie potwierdzają. Na- leży podkreślić wszelkie istotne niezgodności danych dotyczących skuteczności oraz zdefiniować wszelkie ob- szary wymagające dalszych badań. W tym punkcie wykorzystuje się zwykle dwa typy analiz: porównanie wyników poszczególnych badań i analizę połączonych danych pochodzących z różnych badań. Szczegóły analiz zbyt obszernych, aby mogły być przedsta- wione w dokumencie podsumowującym, przedstawia się w odrębnym sprawozdaniu, w pkt 5.3.5.3 Modułu 5. W tym punkcie podaje się odniesienia do ważnych dowodów z pkt 2.7.2, takich jak dane potwierdzające informa- cje o dawkowaniu i sposobie podawania zamieszczone na etykiecie. Dane te obejmują zalecaną dawkę i przerwę między dawkami, dowody istotne dla indywidualizacji dawkowania i potwierdzające potrzebę modyfikacji dawek w konkretnych podgrupach, w szczególności u dzieci lub osób w wieku podeszłym, pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, oraz dane dotyczące zależności odpowiedzi na dawkę lub odpowiedzi na stężenie (PK/PD). 2.7.3.3.1. Badane populacje Opisuje się demograficzne i inne podstawowe cechy pacjentów uczestniczących we wszystkich badaniach sku- teczności. Uwzględnia się następujące informacje: 1) charakterystyka choroby, w szczególności ciężkość i czas trwania, wcześniejsze leczenie uczestników badania oraz kryteria włączenia/wyłączenia z badania; 2) różnice w podstawowych cechach badanych populacji w różnych badaniach lub grupach badań; 3) wszelkie różnice między populacjami ujętymi w podstawowych analizach skuteczności a całkowitą prze- widywaną populacją pacjentów otrzymujących produkt leczniczy po wprowadzeniu go do obrotu; 4) oszacowanie liczby pacjentów, którzy zrezygnowali z badań, termin wycofania – określony dzień badania lub wizyty podczas okresu leczenia lub obserwacji – oraz powody zaprzestania uczestnictwa w badaniu. Pomocna może okazać się tabelaryczna prezentacja zestawień i porównań badanych populacji w poszczególnych badaniach. 2.7.3.3.2. Porównanie wyników skuteczności wszystkich badań W tym punkcie podsumowuje się wyniki wszelkich badań pomostowych, w których stosowano kliniczne punkty końcowe, to jest określone badania stosowane celem oceny możliwości ekstrapolacji pewnych rodzajów obcych danych klinicznych na nowy region, jak ICH E5. W tym punkcie podsumowuje się analizę podobieństwa sku- teczności u uczestników badań w różnych regionach oraz inne informacje mogące potwierdzać ekstrapolację da- nych dotyczących skuteczności na nowy region. Można stworzyć odrębny podpunkt, w którym podsumowane będą dane tego typu. Podsumowuje się i porównuje wyniki wszystkich badań mających na celu ocenę skuteczności produktu leczni- czego, uwzględniając badania dające wyniki nierozstrzygające lub negatywne. Określa się istotne różnice w pro- jekcie badania, takie jak: punkty końcowe, grupa kontrolna, czas trwania badania, metody statystyczne, populacja chorych i dawka. Przy porównaniu wyników badań należy zwrócić szczególną uwagę na wcześniej określone pierwotne punkty końcowe. Jednakże, jeżeli pierwotne punkty końcowe dotyczyły w różnych badaniach skuteczności różnych zmiennych lub punktów czasowych, może być pomocne przedstawienie porównań między badaniami, dotyczą- cych ważnych danych uzyskanych we wszystkich badaniach. Istotne wyniki badań w zależności od czasu można przedstawić w formie wykresu. Dla ułatwienia interpretacji wyników przedstawia się przedziały ufności dla efek- tów leczenia. Jeżeli wykazano różnice między placebo a badanymi produktami leczniczymi w odchyleniu od wartości wyjściowej, wartości wyjściowe i stopień działania we wszystkich leczonych grupach, łącznie z grupą placebo i grupą z aktywną kontrolą, jeżeli były stosowane, przedstawia się w formie tabeli lub opisowej dołączo- nej do rysunku. Jeżeli celem aktywnej kontroli w badaniu było wykazanie, że produkt leczniczy jest tak samo skuteczny lub nie mniej skuteczny, podaje się różnicę lub wskaźnik wyników dla metody leczenia wraz z prze- działem ufności. Wyniki ocenia się, stosując wcześniej zdefiniowane kryteria określające, czy produkt leczniczy jest tak samo skuteczny lub nie mniej skuteczny, podając jednocześnie uzasadnienie kryteriów oraz przedstawia- jąc dowody na stwierdzenie, że w badaniu (badaniach) zastosowano odpowiednio czułą metodę, jak ICH E10. Należy wyznaczyć i omówić istotne różnice między wynikami badań o podobnym projekcie oraz porównać te czynniki w poszczególnych badaniach, które mogły przyczynić się do różnic w wynikach. Jeżeli przeprowadza się metaanalizę badań klinicznych, należy sprecyzować, czy analiza ta jest wykonywana zgodnie z wcześniej przedstawionym protokołem, czy jest prowadzona post hoc. Opisuje się wszelkie różnice w projektach badań, populacjach lub pomiarach skuteczności stosowanych w badaniach, aby umożliwić ocenę adekwatności i poprawności wyników i wniosków, jak wytyczna ICH: ICH Guideline statistical principles for clinical trials (ICH E9), zwana dalej „ICH E9”. Szczegółowy opis metodologii i wyników metaanalizy zwykle wymaga osobnego sprawozdania – pkt 5.3.5.3 Modułu 5. 2.7.3.3.3. Porównanie wyników w subpopulacjach W tym punkcie podsumowuje się wyniki poszczególnych badań lub ogólne analizy skuteczności. Celem tych porównań powinno być wykazanie, czy spodziewane działanie lecznicze zaobserwowano we wszystkich bada- nych subpopulacjach, a szczególnie w tych, które wymagają zwiększonej uwagi. Porównania mogą uwydatnić widoczne różnice w skuteczności, które wymagają dalszych badań i omówienia. Należy jednakże zdawać sobie sprawę z ograniczonych możliwości analiz (ICH E9), pamiętając, że ich celem nie jest stworzenie podstawy dla konkretnych twierdzeń ani też próba wzmocnienia dowodów na skuteczność w sytuacjach, gdy ogólne wyniki są niezadowalające. Biorąc pod uwagę ograniczoną wielkość prób w poszczególnych badaniach, przeprowadza się analizy porów- nawcze wielu badań, oceniające wpływ na skuteczność głównych czynników demograficznych: wieku, płci i rasy oraz innych z góry określonych lub powiązanych czynników wewnętrznych i zewnętrznych, w szczególności ciężkości choroby, wcześniejszego leczenia, współistniejącej choroby, jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych, alkoholu, tytoniu, masy ciała. Czynniki wzbudzające szczególne zainteresowanie mogą wynikać z kwestii ogólnych, w szczególności dotyczących osób w wieku podeszłym, lub wybranych zagadnień związa- nych z farmakologią produktu leczniczego bądź pojawiających się podczas wcześniejszego procesu rozwoju pro- duktu leczniczego. Skuteczność w populacji dziecięcej należy analizować rutynowo we wnioskach dotyczących proponowanego wskazania u dzieci. Jeżeli wykonywane są szerokie, szczegółowe analizy skuteczności to, zależ- nie od rozmiarów zbioru danych, mogą one być umieszczone w Module 5 razem z wynikami analiz przedstawio- nymi w tym miejscu. 2.7.3.4. Analiza informacji klinicznych dotyczących zaleceń dawkowania W tym punkcie przedstawia się kompleksowe podsumowanie i analizę wszystkich danych dotyczących zależno- ści skuteczności od odpowiedzi na dawkę lub odpowiedzi na stężenie we krwi, łącznie z zależnościami między dawką a stężeniem we krwi, a przez to wpływających na dobór dawki i przerwy między dawkami. Można podać tutaj odnośniki do stosownych danych z badań nieklinicznych. Należy także podsumować odpowiednie dane z badań farmakokinetycznych i innych klinicznych badań farmakologicznych, a także kontrolowane i niekontro- lowane badania kliniczne, w celu zilustrowania zależności dawka-odpowiedź i stężenie we krwi-odpowiedź. Dla badań farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, z których dane zostały podsumowane w pkt 2.7.2.2, można wykorzystać te dane w podsumowaniu, podając odniesienia do podsumowań w pkt 2.7.2.2, bez konieczności ich powtarzania. Interpretację sposobu, w jaki dane te potwierdzają określone zalecenia dawkowania, przedstawia się w przeglą- dzie klinicznym, natomiast w tym miejscu podsumowuje się wyniki poszczególnych badań i wszelkie analizy przekrojowe badań, które będą wykorzystane do uzasadnienia zaleceń dotyczących dawkowania, takich jak: za- lecane dawki początkowe i maksymalne, metoda miareczkowania dawki i inne wskazówki związane z indywidu- alnym doborem dawkowania. Opisuje się wszystkie odnotowane odchylenia od względnie prostych zależności typu dawka-odpowiedź lub stężenie we krwi-odpowiedź, spowodowane nieliniowością farmakokinetyki, opóź- nionym działaniem, tolerancją, indukcją enzymów itp. Opisuje się wszystkie dowody na istnienie różnic w zależnościach dawka-odpowiedź wynikające z wieku, płci, rasy, choroby lub innych czynników. Należy ponadto omówić wszystkie dowody na występowanie odmiennych reakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych bądź przedstawić odnośniki do omówień w pkt 2.7.2, a także opi- sać sposoby, jak tych różnic poszukiwano, nawet jeżeli żadnych nie znaleziono – określone badania subpopulacji, analiza wyników skuteczności w podgrupach lub oznaczanie stężenia badanego produktu leczniczego we krwi. 2.7.3.5. Trwałość skuteczności lub efekty tolerancji Podsumowuje się dostępne informacje o trwałości skuteczności w czasie oraz podaje liczbę pacjentów, w których przypadku są dostępne długoterminowe dane dotyczące skuteczności, a także długość ekspozycji na działanie produktu leczniczego. Należy też przedstawić wszelkie dowody tolerancji – utrata działania terapeutycznego w miarę upływu czasu. Przydatne może być zbadanie zauważalnych związków między zmianami dawki w czasie a długotrwałą skutecznością. Należy skupić się na analizie badań kontrolowanych, zaprojektowanych w celu gromadzenia danych na temat skuteczności długoterminowej, które to badania powinny być wyraźnie oddzielone od innych, mniej rygorystycz- nych badań, takich jak otwarte, szerokie badania. Rozróżnienie to dotyczy także konkretnych badań zaprojektowa- nych w celu oceny efektu tolerancji i odstawienia. Dane dotyczące efektu odstawienia i efektu z odbicia, związane z bezpieczeństwem produktu leczniczego, przedstawia się w pkt poświęconym bezpieczeństwu, jak pkt 2.7.4. W klinicznych badaniach skuteczności długoterminowej należy rozpatrzyć wpływ na ocenę wyników przedwczes- nego przerwania terapii lub przejścia na inne modele terapii. Kwestie te mogą być też istotne dla klinicznych badań krótkoterminowych i należy zwrócić na nie uwagę przy omawianiu wyników tych prób, jeżeli jest to przydatne. 2.7.3.6. Załącznik Tabele i rysunki należy włączyć do tekstu odpowiednich części, gdy zwiększają one czytelność dokumentu. Długie tabele można umieścić w załączniku na końcu danej części. Tabele powinny przedstawiać wszystkie badania dotyczące oceny skuteczności, włącznie z tymi, które przerwa- no lub których nie zakończono, które nie wykazały skuteczności z jakiegoś powodu, dostępnymi tylko w formie publikacji, badaniami opisanymi w pełnych sprawozdaniach technicznych (ICH E3) oraz opisanymi w sprawo- zdaniach skróconych. Tabele powinny przedstawiać najistotniejsze wyniki tych badań. Należy jednak zauważyć, że niezaplanowane, prowizoryczne analizy trwających badań nie są potrzebne ani zalecane. Jeżeli dokumentacja wniosku obejmującego więcej niż jedno wskazanie zawiera więcej niż jeden pkt 2.7.3, do każdej części należy dołączyć osobny załącznik z tabelami. Przedstawiono tu przykładowe tabele dla produktu leczniczego przeciw nadciśnieniu tętniczemu, lecz przykłady te nie są odpowiednie dla każdego wniosku. Ogólnie, wnioski muszą zawierać tabele i rysunki opracowane spe- cjalnie dla danej klasy produktu leczniczego i przeprowadzonych badań. Tabela 2.7.3.1. Opis klinicznych badań skuteczności i bezpieczeństwa Tabela 2.7.3.2. Wyniki badań skuteczności 2.7.4. Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego Punkt ten powinien zawierać podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczni- czego w docelowej populacji chorych, łączące w sobie sprawozdania z poszczególnych badań klinicznych, jak i inne stosowne sprawozdania, w szczególności zintegrowane analizy bezpieczeństwa rutynowo składane w nie- których regionach. Prezentację danych dotyczących bezpieczeństwa można rozpatrywać na trzech poziomach (ICH E3): 1) należy przeanalizować stopień ekspozycji (dawka, czas trwania, liczba pacjentów, rodzaj pacjentów) w celu określenia stopnia, w jakim bezpieczeństwo może być oceniane w oparciu o bazę danych; 2) przedstawia się i sklasyfikuje najczęstsze zdarzenia niepożądane i odchylenia w badaniach laboratoryjnych oraz podsumowuje ich występowanie; 3) przedstawia się ciężkie zdarzenia niepożądane (zdefiniowane w wytycznej ICH: ICH Guideline clinical safety data management: Definitions and standards for expedited reporting (ICH E2A), zwanej dalej „ICH E2A” oraz inne istotne zdarzenia niepożądane (zdefiniowane w ICH E3) i podsumowuje ich występowanie; zdarzenia te należy analizować pod względem częstotliwości, szczególnie dla produktów leczniczych, które mogą być przyjmowane w sposób przewlekły. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego, opisany na podstawie analizy wszystkich klinicznych danych o bez- pieczeństwie, przedstawia się w sposób szczegółowy, przejrzysty i obiektywny, stosując tabele i rysunki. 2.7.4.1. Ekspozycja na produkt leczniczy 2.7.4.1.1. Plan ogólnej oceny bezpieczeństwa i opisy badań bezpieczeństwa Podaje się krótki opis planu ogólnej oceny bezpieczeństwa stosowania produktu, z uwzględnieniem wszelkich szczególnych zagadnień i obserwacji dotyczących danych nieklinicznych, skutków natury farmakologicznej oraz źródeł danych dotyczących bezpieczeństwa – kontrolowane badania kliniczne, badania otwarte itp. Należy zwy- kle przedstawić wykaz w formie tabeli wszystkich, odpowiednio pogrupowanych, badań klinicznych, które do- starczyły informacji o bezpieczeństwie, jak pkt 2.7.4.7. Oprócz badań oceniających skuteczność i bezpieczeń- stwo oraz badań niekontrolowanych, z których uzyskuje się informacje o bezpieczeństwie, w punkcie tym za- mieszcza się również badania dotyczące szczególnych problemów bezpieczeństwa. Jako przykład można podać badania porównujące częstość danego zdarzenia niepożądanego w dwóch sposobach leczenia, oceniające bezpie- czeństwo w określonych podgrupach demograficznych, oceniające efekt odstawienia lub efekt z odbicia, bądź określone zdarzenia niepożądane, w tym sedacja, wpływ na funkcje seksualne, wpływ na prowadzenie pojazdów oraz brak zdarzeń niepożądanych w określonej grupie. Badania dotyczące innych wskazań, w których nie wystą- piono o wydanie zezwolenia, a także badania trwające, przedstawia się w tym miejscu, jeżeli mają one znaczenie dla analizy bezpieczeństwa. Przedstawia się tu opisy takich badań, przy czym opisy badań dostarczających danych zarówno o skuteczności, jak i o bezpieczeństwie przedstawia się w pkt 2.7.3.2, podając w tej części odnośniki do nich. Opisy powinny być na tyle szczegółowe, aby umożliwić recenzentowi zrozumienie ekspozycji osób uczestniczących w badaniu na działanie badanego produktu leczniczego lub czynnika kontrolnego oraz sposobu gromadzenia danych o bezpie- czeństwie, w tym stosowanych metod i stopnia monitorowania bezpieczeństwa osób uczestniczących w poszcze- gólnych badaniach. Jeżeli pewnych badań nie analizuje się osobno, lecz przeprowadza dla nich wspólną analizę bezpieczeństwa, należy to zaznaczyć i można wówczas przedstawić jeden opis. 2.7.4.1.2. Ogólny zakres ekspozycji Należy sporządzić tabelę, jak na przykład w pkt 2.7.4.7, i odpowiedni tekst podsumowujący ogólny zakres eks- pozycji na produkt leczniczy na wszystkich etapach programu badań klinicznych. W tabeli podaje się liczbę osób poddanych działaniu produktu leczniczego w badaniach różnych typów i w różnych dawkach, przy sposobach podawania oraz w różnym czasie ekspozycji. Jeżeli stosowano dużą liczbę różnych dawek lub czasu leczenia, uporządkowuje się je w sposób odpowiedni dla danego produktu leczniczego. Dla danej dawki lub zakresu da- wek czas trwania ekspozycji przedstawia się według liczby osób poddawanych leczeniu w określonych przedzia- łach czasu, na przykład 1 dzień lub krócej, 2 dni do 1 tygodnia, 1 tydzień do 1 miesiąca, 1 miesiąc do 6 miesięcy, 6 miesięcy do 1 roku, dłużej niż 1 rok (ICH E3). Dla pewnych wniosków ważne może być wskazanie podgrup i grup diagnostycznych otrzymujących określone jednoczesne leczenie uważane za szczególnie istotne dla oceny bezpieczeństwa w przewidywanym zastosowaniu produktu leczniczego. Wielkości dawki zastosowanej u poszczególnych uczestników mogą oznaczać maksymalną dawkę otrzymaną przez uczestnika, dawkę o najdłuższym czasie przyjmowania i średnią dawkę dobową, zależnie od sytuacji. W pewnych przypadkach odpowiednia może być dawka skumulowana. Dawkowanie można opisać jako rzeczy- wistą dawkę dobową lub w mg/kg albo w mg/m, zależnie od okoliczności. Jeżeli dostępne są dane o stężeniu produktu leczniczego, w szczególności o stężeniu w czasie wystąpienia zdarzenia niepożądanego, maksymalnym stężeniu w osoczu, polu pod krzywą, dane te mogą być pomocne w przypadku poszczególnych uczestników dla oceny korelacji z działaniami niepożądanymi lub odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych. Zakłada się, że wszystkie osoby, które zgłosiły się i otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego, są ujęte w analizie bezpieczeństwa. Jeżeli tak nie jest, jest wymagane wyjaśnienie. 2.7.4.1.3. Demograficzne i inne cechy populacji badanej Przedstawia się tabelę podsumowującą cechy demograficzne (tabela 2.7.4.2) populacji poddanej działaniu pro- duktu leczniczego podczas procesu jego rozwoju. Wybór przedziałów wiekowych powinien uwzględniać kwestie omówione w ICH E7 i ICH E11. Jeżeli względna ekspozycja grup demograficznych w próbach kontrolowanych różniła się od ogólnej ekspozycji, może być pomocne przygotowanie osobnych tabel. Ponadto, w jednej lub kilku tabelach przedstawia się istotne cechy populacji badanej oraz podaje liczbę badanych o cechach szczególnych. Cechy te mogą obejmować takie cechy: 1) ciężkość choroby; 2) hospitalizacja; 3) upośledzona funkcja nerek; 4) współistniejące choroby; 5) jednoczesne stosowanie określonych produktów leczniczych; 6) położenie geograficzne. Jeżeli cechy te rozkładają się inaczej w badaniach kontrolowanych w stosunku do całej bazy danych, sporządza się tabele dla obydwu grup danych. Tekst towarzyszący tabeli (tabelom) powinien uwzględniać wszelkie dysproporcje między produktem leczni- czym badanym a placebo lub produktem leczniczym porównawczym w odniesieniu do którejkolwiek z powyż- szych cech demograficznych, szczególnie jeżeli dysproporcje te mogłyby spowodować różnice w wynikach w zakresie bezpieczeństwa. Jeżeli określone osoby były wyłączone z badań z powodu współistniejącej choroby, ciężkości choroby, jedno- cześnie stosowanego leczenia, należy to zaznaczyć. Dla każdego wskazania należy przygotować osobne tabele demograficzne, przy czym blisko związane wskazania mogą być opisane razem, jeżeli cechy osób uczestniczących w badaniach pozwalają uznać ryzyko za jednakowe. 2.7.4.2. Zdarzenia niepożądane 2.7.4.2.1. Analiza zdarzeń niepożądanych Dane dotyczące częstości występowania zdarzeń niepożądanych przedstawia się w tekście oraz tabelach. Tekst należy zamieszczać w odpowiednich podpunktach pkt 2.7.4.2.1, natomiast tabele, które nie zostały uwzględnione w tekście, zamieszcza się w pkt 2.7.4.7. Wszystkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły lub nasiliły się po rozpoczęciu leczenia – „objawy podmioto- we i przedmiotowe”, zdarzenia niepożądane niewystępujące na początku leczenia oraz te, które występowały na początku leczenia, ale uległy nasileniu – przedstawia się w tabelach, które powinny zawierać wykaz wszystkich zdarzeń, liczbę uczestników badania, u których dane zdarzenie wystąpiło, oraz częstość występowania u pacjen- tów leczonych danym produktem leczniczym w trakcie badania w porównaniu z produktami leczniczymi porów- nawczymi oraz z placebo. Tabele takie mogą zawierać również wyniki dla każdej dawki oraz mogą być modyfi- kowane w celu przedstawienia, na przykład zdarzeń niepożądanych pod kątem częstości występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych, czasu wystąpienia od rozpoczęcia terapii oraz oceny związku przyczynowego z danym produktem leczniczym. Jeżeli większość danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzi z niewielkiej liczby badań, w szczególności z jednego lub dwóch badań, lub jeżeli do badań zostały włączone różniące się w znacznym stopniu populacje pacjentów, odpowiednie jest przedstawienie danych według badań. W przypadku gdy dane dotyczące ekspozycji nie pochodzą z małej liczby badań, grupuje się badania i łączy wyniki w celu poprawy dokładności obliczeń i zwiększenia czułości wykrywania różnic. Kompilacja danych dotyczących bezpieczeństwa z różnych badań często bywa przydatna, lecz należy zachować przy tym ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach interpretacja może okazać się trudna, a kompilacja danych może spowodować zatarcie rzeczywistych różnic. W tych przypadkach, w których różnice są oczywiste, lepiej będzie przedstawiać dane według badań. Uwzględnia się następujące kwestie: 1) najbardziej odpowiednie jest łączenie danych z podobnie zaprojektowanych badań, w szczególności pod względem dawki, czasu trwania, metod określania zdarzeń niepożądanych oraz populacji; 2) jeżeli występowanie określonego zdarzenia niepożądanego różni się znacznie w poszczególnych bada- niach danej grupy, obliczenie łączne dostarcza mniej informacji; 3) każde badanie o nietypowym profilu zdarzeń niepożądanych przedstawia się oddzielnie; 4) odpowiedni zakres analizy zależy od ciężkości zdarzenia niepożądanego oraz od potwierdzenia związku przyczynowego z podawanym produktem leczniczym; różnice w częstości występowania związanych z podawaniem produktu leczniczego ciężkich działań niepożądanych lub działań niepożądanych wy- magających odstawienia produktu leczniczego bądź modyfikacji dawki wymagają bardziej szcze- gółowej analizy, podczas gdy częstość występowania innych zdarzeń niepożądanych takiej analizy nie wymaga; 5) analiza, u których uczestników badania występują wartości badań laboratoryjnych odbiegające w znacz- nym stopniu od normy („przypadki izolowane”) może być przydatna przy identyfikacji podgrup osób szczególnie narażonych na wystąpienie poszczególnych zdarzeń niepożądanych. Grupy badań, które wykorzystuje się w łącznych analizach bezpieczeństwa, obejmują: 1) wszystkie badania kontrolowane lub podgrupy badań kontrolowanych, w tym wszystkie badania kontro- lowane placebo, badania z jakąkolwiek pozytywną grupą kontrolną, badania z określoną, pozytywną gru- pą kontrolną i badania dotyczące poszczególnych wskazań, zatem przeprowadzone w różnych popula- cjach; grupy te są uważane za najlepsze źródło informacji o częstszych zdarzeniach niepożądanych oraz pozwalają odróżnić zdarzenia niepożądane związane z produktem leczniczym od zdarzeń niepożądanych spontanicznych; należy porównać częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupach badanych oraz w grupach kontrolnych; 2) wszystkie badania, z wyłączeniem krótkoterminowych badań u zdrowych ochotników; grupa ta jest naj- bardziej przydatna do oceny zdarzeń rzadziej występujących; 3) wszystkie badania, w których stosowano określoną dawkę, schemat dawkowania lub jednoczesne, okreś- lone leczenie; 4) badania, w których informacje o zdarzeniach niepożądanych są uzyskiwane z listy kontrolnej lub bezpo- średniego wywiadu, oraz badania, w których zdarzenia niepożądane są zgłaszane dobrowolnie; 5) grupy badań według regionu. Prawie zawsze jest przydatne utworzenie pierwszych dwóch podgrup; pozostałe podgrupy powinny być zróżni- cowane w zależności od rodzaju produktu leczniczego oraz zweryfikowane z uwzględnieniem wyników poszcze- gólnych badań. Niezależnie od zastosowanych metod, należy pamiętać, że tak jak w przypadku wyników poje- dynczych badań każda ocena liczbowa jest często tylko przybliżeniem wartości rzeczywistej. W przypadku podjęcia decyzji o łączeniu danych z kilku badań, przedstawia się uzasadnienie wyboru metody łączenia. Powszechne jest łączenie zdarzeń z licznika z mianownikami wybranych badań. Dostępne są również inne metody łączenia wyników z różnych badań, na przykład ocena danych z badań w zależności od wielkości badania lub przeciwnie do ich zmienności. Jeżeli między badaniami klinicznymi występują istotne różnice w częstości występowania zdarzeń niepożąda- nych, podaje się te różnice i opisuje możliwe przyczyny ich występowania, w szczególności różnice odnoszące się do badań w poszczególnych populacjach, różnice dotyczące dawki, różnice odnośnie do metod zbierania da- nych dotyczących zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane opisuje się w sposób podany w indywidualnym sprawozdaniu z badania (ICH E3). Przy łączeniu danych pochodzących z wielu badań jest ważne, aby przy opisie zdarzeń używać znormalizowanych ter- minów i stosować dla terminów o charakterze synonimów jedno wybrane określenie. W tym celu można wykorzy- stać standardowy słownik, przy czym należy posługiwać się terminologią przyjętą w słowniku terminów medycz- nych Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), zwanym dalej „MedDRA” (wytyczna ICH M1). Do momentu pełnego wdrożenia terminologii słownika MedDRA można korzystać z innych słowników, ale poda- je się, z jakich. Przedstawia się częstość występowania wybranych terminów oraz odpowiednio zdefiniowanych grup. Analiza, które zdarzenia niepożądane spowodowały zmianę terapii – odstawienie produktu leczniczego, zmiana dawki, konieczność dodatkowej terapii – może być pomocna w ocenie znaczenia klinicznego takich zda- rzeń. Dane te można dodać do tabel przedstawiających częstość występowania zdarzeń niepożądanych lub przed- stawić w oddzielnych tabelach. Ogólna częstość odstawienia produktu leczniczego według badań może być po- mocna, przy czym należy też wyszczególnić w oddzielnej tabeli konkretne zdarzenia niepożądane prowadzące do odstawienia produktu leczniczego. Wybrane terminy należy grupować zgodnie z terminologią przyjętą dla całego systemu i porządkować według malejącej częstotliwości występowania. 2.7.4.2.1.1. Częste zdarzenia niepożądane Tabelaryczne przedstawienie częstości występowania zdarzeń niepożądanych, jak w pkt 2.7.4.7 Załącznik, należy wykorzystać do porównania częstości występowania zdarzeń niepożądanych w grupie badanej i w gru- pie kontrolnej. W analizie tej może być pomocne połączenie zdarzeń niepożądanych w poszczególne katego- rie w zależności od ciężkości zdarzenia oraz związku z produktem leczniczym, co prowadzi do łatwiejszego porównania odpowiednich grup badanych. Należy zauważyć, że o ile związek kategorii zdarzeń niepożąda- nych z produktem leczniczym może być uwzględniony, o tyle przedstawienie danych musi obejmować wszystkie zdarzenia niepożądane – niezależnie od tego, w jakim stopniu są one związane bądź niezwiązane z leczeniem. Oceny związku z produktem leczniczym są subiektywne i niespójne, zatem mogą wykluczyć nieoczekiwane zdarzenia niepożądane, które są faktycznie związane z leczeniem. Dodatkowo należy tu przed- stawić porównanie częstości występowania zdarzeń niepożądanych w grupach badanych i w grupach kontrol- nych w poszczególnych badaniach. Często jest przydatne przedstawienie częstości występowania zdarzeń niepożądanych w wybranych badaniach w formie tabelarycznej, jak w tabeli 2.7.4.4, pkt 2.7.4.7. Bardziej szczegółowa analiza zdarzeń niepożądanych, które wydają się być związane z produktem leczni- czym, w szczególności tych, które obrazują odpowiedź na dawkę lub wyraźną różnicę w częstości między grupą badaną i grupą kontrolną, jest zwykle przydatna dla oceny związku z następującymi czynnikami: 1) dawkowanie; 2) dawka w mg/kg lub w mg/m2; 3) schemat dawkowania; 4) czas trwania leczenia; 5) dawka całkowita; 6) czynniki demograficzne, jak wiek, płeć, rasa; 7) równocześnie stosowane produkty lecznicze; 8) inne parametry wyjściowe, w szczególności czynność nerek; 9) skuteczność leczenia; 10) stężenie produktu leczniczego, jeżeli było oznaczane. Przydatne może być również podsumowanie wyników badania czasu rozpoczęcia i czasu trwania zdarzeń niepożądanych związanych z produktem leczniczym. Często nie jest konieczna ścisła analiza statystyczna określonych zdarzeń niepożądanych pod kątem ich związku z wyżej wymienionymi czynnikami. Początkowa analiza i ocena danych może w sposób oczywisty wskazywać na brak dowodów świadczących o, mającym znaczenie kliniczne, związku z czynnikami demo- graficznymi lub innymi parametrami wyjściowymi. W tym przypadku nie jest potrzebna dalsza analiza wyżej wymienionych, poszczególnych czynników. Co więcej, nie wymaga się przedstawienia wszystkich tego typu analiz w sprawozdaniu. Jeżeli analizy bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego są zbyt obszerne, aby je szczegółowo przedstawić w sprawozdaniu, można zamieścić je w oddzielnym sprawozdaniu w pkt 5.3.5.3 Modułu 5, a w tym miejscu streścić. W pewnych okolicznościach tabela przeżywalności lub podobne analizy mogą dostarczać więcej informacji niż raportowanie częstości występowania samych zdarzeń niepożądanych. 2.7.4.2.1.2. Zgony Tabela zamieszczona w pkt 2.7.4.7 powinna zawierać listę wszystkich przypadków zgonów, które wystąpiły podczas badania klinicznego, w tym przypadki zgonów, które wystąpiły krótko po zakończeniu leczenia, na przykład w ciągu 30 dni lub w czasie określonym w protokole badania klinicznego, jak również wszystkie inne przypadki zgonów, które wystąpiły później, ale mogą być wynikiem procesu, który rozpoczął się podczas ba- dania klinicznego. Z listy należy wyłączyć jedynie przypadki zgonów, które, zgodnie z protokołem badania klinicznego, są zdefiniowane jako związane z chorobą podstawową i nie są związane z badanym produktem leczniczym, jak również przypadki zgonów w badaniach, w których wysoka umieralność jest spowodowana na przykład zaawansowanym procesem nowotworowym, lub w badaniach, w których umieralność z powodu cho- roby jest punktem końcowym badania pierwotnego; wymienione wyżej przypadki zgonów zamieszcza się w indywidualnych sprawozdaniach z badania, zgodnie z ICH E3. Jednakże nawet takie przypadki zgonów na- leży przeanalizować w grupach porównywanych pod kątem nieoczekiwanych zgonów, a w przypadku stwier- dzenia nieoczekiwanych różnic poddać dalszej analizie. Przypadki zgonów należy rozpatrywać indywidualnie i analizować na podstawie częstości występowania w poszczególnych badaniach i odpowiednich grupach ba- dań, z uwzględnieniem zarówno całkowitej umieralności, jak również przyczyny poszczególnych zgonów. Należy ponadto uwzględnić potencjalne związki zgonów z czynnikami wymienionymi w pkt 2.7.4.2.1.1. Chociaż umieralność z określonej przyczyny może być trudna do określenia, niektóre przypadki zgonów są stosunkowo łatwe do interpretacji. Stąd poszczególne zgony spowodowane przyczynami spodziewanymi w populacji chorych – takimi jak zawał serca i nagły zgon w populacji chorych na dusznicę – nie są uważane za istotne, lecz nawet jeden zgon z powodu arytmii związanej z wydłużeniem odstępu QT, anemii aplastycz- nej lub uszkodzenia wątroby może dostarczać istotnych informacji. Zaleca się wnikliwą analizę przypadku przed uzasadnieniem nietypowego zgonu współistniejącą chorobą. 2.7.4.2.1.3. Inne ciężkie zdarzenia niepożądane W tym punkcie przedstawia się streszczenia wszystkich ciężkich zdarzeń niepożądanych – innych niż zgony, w tym ciężkich działań niepożądanych czasowo związanych ze zgonami lub poprzedzających zgony. W tym punkcie przedstawia się ciężkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego. Opis powinien obejmować istotne odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, nieprawidłowe objawy czynności życiowych oraz nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, które, zgodnie z definicjami ICH E2A, uważa się za ciężkie zdarzenia niepożądane. Przedstawia się także wyniki analiz lub ocen ciężkich zdarzeń niepożądanych we wszystkich badaniach. Ciężkie zdarzenia niepożądane należy analizować pod kątem często- ści występowania w czasie, zwłaszcza w odniesieniu do produktów leczniczych, które mogą być stosowane przewlekle. Uwzględnia się potencjalne związki zgonów z czynnikami wymienionymi w pkt 2.7.4.2.1.1. 2.7.4.2.1.4. Inne znaczące zdarzenia niepożądane Przedstawia się istotne nieprawidłowości w parametrach hematologicznych oraz innych wynikach badań la- boratoryjnych – inne niż spełniające definicję zdarzeń ciężkich – oraz wszystkie zdarzenia inne niż opisane jako ciężkie zdarzenia niepożądane, które doprowadziły do poważnej interwencji, takiej jak przedwczesne przerwanie podawania badanego produktu leczniczego, zmniejszenie dawki lub konieczność istotnego lecze- nia dodatkowego. Zdarzenia, które doprowadziły do przedwczesnego zaprzestania podawania badanego produktu leczniczego, stanowią poważny problem w zakresie bezpieczeństwa i zasługują na szczególną uwagę podczas analizy bez- pieczeństwa produktu leczniczego z dwóch powodów. Po pierwsze, nawet w przypadku zdarzeń spodziewa- nych (na podstawie aktywności farmakologicznej), zaprzestanie lub inna zmiana leczenia odzwierciedlają ciężkość i znaczenie zdarzenia, postrzegane przez pacjenta i lekarza. Po drugie, zaprzestanie podawania pro- duktu leczniczego może odzwierciedlać zdarzenie spowodowane przez ten produkt, jeszcze nierozpoznane jako z nim związane. Zdarzenia niepożądane prowadzące do zaprzestania leczenia uznaje się za potencjalnie związane z produktem leczniczym, nawet jeżeli początkowo tego nie stwierdzono i zdarzenie przypisywano współistniejącej chorobie. Omawia się powody przedwczesnego zaprzestania leczenia i porównuje częstość zaprzestania leczenia w poszczególnych badaniach, a także częstość zaprzestania leczenia w poszczególnych badaniach z częstością odstawienia produktu leczniczego w grupie placebo i w grupie otrzymującej produkt leczniczy. Ponadto, należy dokonać analizy danych pod kątem potencjalnych zależności z czynnikami wy- mienionymi w pkt 2.7.4.2.1.1. 2.7.4.2.1.5. Analiza zdarzeń niepożądanych według układu narządów lub zespołu chorobowego Ocena powodów i czynników ryzyka jest często utrudniona w przypadku zgonów, innych ciężkich zdarzeń nie- pożądanych i istotnych zdarzeń niepożądanych ze względu na fakt, że zdarzenia te występują rzadko. W związ- ku z tym rozpatrywanie powiązanych zdarzeń jako grupy, z włączeniem mniej ważnych zdarzeń o potencjalnie wspólnej patofizjologii, może mieć zasadnicze znaczenie dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa. Na przykład, związek między pojedynczym przypadkiem nagłego zgonu a leczeniem może stać się o wiele jaśniejszy, gdy rozpatruje się go w kontekście przypadków omdleń, kołatania serca i bezobjawowych arytmii. Dlatego też zwykle przedstawia się zdarzenia niepożądane według układu narządów, co umożliwia rozpatry- wanie ich w kontekście potencjalnie powiązanych zdarzeń, łącznie z nieprawidłowościami laboratoryjnymi. Takie przedstawienie zdarzeń niepożądanych według układu narządów należy zawrzeć w podpunktach pkt 2.7.4.2.1.5, oznaczonych jako 2.7.4.2.1.5.1, 2.7.4.2.1.5.2 itd. i zawierających w tytule omawiany układ narządów. Listę układów narządów, które uwzględnia się, i sposób grupowania określonych zdarzeń należy dobrać w taki sposób, aby jak najlepiej przedstawić informacje o zdarzeniach niepożądanych dla produktu leczniczego. W przypadku kiedy pewne zdarzenia niepożądane mają tendencję do występowania w zespo- łach, w szczególności zespół grypopodobny, zespół uwalniania cytokin, sponsor może postanowić, że należy utworzyć podpunkty pkt 2.7.4.2.1.5, które będą dotyczyć zespołów chorobowych, a nie układów narządów. Tych samych informacji i podsumowań nie należy zazwyczaj powtarzać w więcej niż jednym podpunkcie pkt 2.7.4.2.1. Można natomiast umieścić prezentację podsumowującą w jednym podpunkcie z odsyłaczami do niej w innych podpunktach. 2.7.4.2.2. Opisy Dla wygody recenzenta, w tym miejscu zamieszcza się odnośniki do poszczególnych opisów zgonów pacjen- tów, innych ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz innych znaczących zdarzeń niepożądanych uważanych za wymagające szczególnej uwagi ze względu na znaczenie kliniczne – zgodnie z opisem w sprawozdaniach z po- szczególnych badań według ICH E3. Opisy powinny być częścią sprawozdań z poszczególnych badań, jeżeli sprawozdania takie istnieją. Jeżeli nie ma sprawozdań z poszczególnych badań (np. jeżeli wiele otwartych ba- dań połączono w formie jednej analizy bezpieczeństwa i nie opisano ich indywidualnie), opisy mogą być umieszczone w Module 5, pkt 5.3.5.3. Opisów nie podaje się w tym miejscu, chyba że skrócony opis jakiegoś zdarzenia zostanie uznany za decydujący dla podsumowania oceny produktu leczniczego. 2.7.4.3. Oceny klinicznych badań laboratoryjnych W tym punkcie przedstawia się zmiany w schematach badań laboratoryjnych nad stosowaniem produktu leczni- czego. Znaczne nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych oraz takie, które wymagały poważnej interwencji klinicznej, przedstawia się w pkt 2.7.4.2.1.3 lub 2.7.4.2.1.4. Jeżeli informacje te zostały podane także w tym punkcie, zamieszcza się wyraźną informację dla recenzenta o ich powtórzeniu. Właściwa ocena wartości labora- toryjnych będzie częściowo zależna od uzyskanych wyników, lecz na ogół przedstawia się też analizę tych wyni- ków, jak opisano poniżej. W każdej analizie przeprowadza się porównanie między grupami leczonymi i kontrol- nymi, właściwe w danych okolicznościach i dostosowane do wielkości badania. Ponadto, dla każdej analizy po- daje się zakresy norm badań laboratoryjnych (ICH E3). W miarę możliwości wartości laboratoryjne podaje się w standardowych jednostkach międzynarodowych. Przedstawia się zwięzły przegląd najważniejszych zmian w wartościach laboratoryjnych we wszystkich bada- niach klinicznych. Dane laboratoryjne powinny obejmować hematologię, chemię kliniczną, analizę moczu i inne wymagane dane. Każdy parametr należy za każdym razem – przy każdej wizycie – podczas trwania badania opisać na następujących trzech poziomach: 1) tendencja centralna, to jest wartości średnie i mediana dla grupy; 2) zakres wartości i liczba osób z nieprawidłowymi wartościami lub nieprawidłowymi wartościami określo- nej wielkości, w szczególności dwa razy większe niż górna granica normy, pięć razy większe niż górna granica normy; wybory wymagają wyjaśnienia; gdy dane są zbierane z ośrodków różniących się zakre- sem norm laboratoryjnych, opisuje się metodologię stosowaną przy łączeniu danych; analizę zmian u po- szczególnych osób według grup leczonych można przedstawić na różne sposoby – na przykład tabele zmian, przykłady jak w ICH E3); 3) poszczególne, klinicznie ważne nieprawidłowości, w tym te, które prowadzą do przerwania leczenia, ocenia się znaczenie zmian laboratoryjnych i prawdopodobieństwo związku z leczeniem, w szczególności analizując takie cechy, jak zależność od dawki, zależność od stężenia produktu leczniczego, ustąpienie nieprawidłowości przy kontynuowaniu leczenia, positive dechallenge (czy objawy ustąpiły samoistnie po odstawieniu), positive rechallenge (czy objawy nasiliły się po ponownym podaniu produktu leczniczego) oraz rodzaj jednoczesnego leczenia; należy też uwzględnić potencjalne związki z innymi czynnikami wymienionymi w pkt 2.7.4.2.1.1. 2.7.4.4. Czynności życiowe, badanie lekarskie i inne obserwacje związane z bezpieczeństwem Sposób przedstawienia obserwacji i porównań w obrębie badania klinicznego dotyczących czynności życiowych (na przykład częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego, temperatury, częstości oddechów), masy ciała i innych danych związanych z bezpieczeństwem (na przykład elektrokardiogramów, zdjęć rtg) powinien być podobny jak w przypadku wartości laboratoryjnych. W przypadku potwierdzenia działania produktu leczniczego wskazuje się wszelkie zależności między dawką i odpowiedzią lub stężeniem produktu leczniczego a odpowiedzią bądź zwią- zek z poszczególnymi zmiennymi, w szczególności chorobą, czynnikami demograficznymi, równocześnie stoso- wanym leczeniem. Należy także opisać znaczenie kliniczne danej obserwacji. Szczególnej uwagi wymagają zmiany, które nie zostały ocenione jako zmienne związane ze skutecznością, oraz zmiany uznane za zdarzenia niepożądane. Szczególnej uwagi wymagają badania zaprojektowane w celu oceny określonych zagadnień bezpie- czeństwa, w szczególności badania z oceną wydłużenia odstępu QT. 2.7.4.5. Bezpieczeństwo w specjalnych grupach i sytuacjach 2.7.4.5.1. Czynniki wewnętrzne W tym punkcie należy, na podstawie czynników demograficznych i innych określanych w ICH E5 jako „we- wnętrzne czynniki etniczne”, podsumować dane dotyczące bezpieczeństwa istotne dla zindywidualizowanego leczenia lub postępowania z pacjentem. Do czynników tych należą: wiek, płeć, wzrost, waga, beztłuszczowa masa ciała, polimorfizm genetyczny, budowa ciała, choroba współistniejąca i zaburzenie czynności narządu. Bezpieczeństwo w populacji pediatrycznej należy zawsze analizować w dokumentacji do wniosków obejmują- cych zastosowanie u dzieci. Analizę wpływu takich czynników na wyniki bezpieczeństwa przedstawia się w in- nych punktach, lecz podsumowuje tutaj wraz z danymi farmakokinetycznymi lub innymi informacjami, w szcze- gólności u pacjentów z chorobą nerek lub wątroby. Jeżeli odpowiednio duża liczba pacjentów z określonym współistniejącym stanem chorobowym, takim jak nadciśnienie tętnicze, choroba serca lub cukrzyca, została włą- czona do badania klinicznego, przeprowadza się analizy celem oceny, czy współistniejący stan chorobowy miał wpływ na bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w badaniu klinicznym. W przypadku przeprowadza- nia analizy takich podgrup podaje się odniesienia do tabel lub opisu zdarzeń niepożądanych. 2.7.4.5.2. Czynniki zewnętrzne Podsumowuje się dane odnośnie do bezpieczeństwa, dotyczące zindywidualizowanego leczenia lub postępowa- nia z pacjentem na podstawie czynników określanych jako zewnętrzne czynniki etniczne według ICH E5. Są to czynniki związane ze środowiskiem pacjenta. Jako przykład można podać medyczne czynniki środowiskowe, stosowanie innych produktów leczniczych, jak pkt 2.7.4.5.3 – interakcje produktów leczniczych, palenie tytoniu, spożycie alkoholu oraz zwyczaje żywieniowe. Na przykład, jeżeli rozważa się możliwość potencjalnych interakcji z alkoholem na podstawie profilu metabo- licznego, wyników badań, doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu lub informacji o po- dobnych produktach leczniczych, dane te zamieszcza się w tym miejscu. 2.7.4.5.3. Interakcje produktów leczniczych Badania potencjalnych interakcji między produktem leczniczym a produktami leczniczymi lub pokarmem opisu- je się w podsumowaniu klinicznych badań farmakologicznych, będącym częścią dokumentu CTD – pkt 2.7.2. Potencjalny wpływ takich interakcji na bezpieczeństwo podsumowuje się w tym punkcie, na podstawie obserwa- cji farmakokinetycznych, farmakodynamicznych lub klinicznych. W tym punkcie prezentuje się wszelkie zaob- serwowane zmiany w profilu zdarzeń niepożądanych, zmiany stężenia we krwi uznane za związane z ryzykiem lub zmiany w działaniach produktu leczniczego związane z innym leczeniem. 2.7.4.5.4. Stosowanie w okresie ciąży i laktacji Przedstawia się wszelkie informacje na temat bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego podczas ciąży lub karmienia piersią, które uzyskano podczas badań klinicznych lub z innych źródeł. 2.7.4.5.5. Przedawkowanie Wszelkie dostępne informacje kliniczne dotyczące przedawkowania, łącznie z objawami, wyniki badań laborato- ryjnych oraz sposób postępowania, leczenie i antidotum, jeżeli są dostępne, podsumowuje się i omawia. Jeżeli są dostępne, przedstawia się informacje o skuteczności określonego antidotum i dializy. 2.7.4.5.6. Nadużywanie produktu leczniczego Wszystkie odpowiednie badania i informacje dotyczące analizy potencjalnego uzależnienia od nowego produktu leczniczego u zwierząt i ludzi podsumowuje się i zamieszcza się odnośniki do podsumowania nieklinicznego. Określa się populacje pacjentów szczególnie wrażliwych. 2.7.4.5.7. Odstawienie produktu leczniczego i efekt z odbicia Podsumowuje się w tym punkcie wszelkie informacje lub wyniki badań dotyczące efektu z odbicia. Zdarzenia, które występują lub nasilają się po odstawieniu produktu leczniczego w badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą lub w aktywnej fazie badania, należy przeanalizować pod kątem stwierdzenia, czy wynikają one z odsta- wienia badanego produktu leczniczego. Szczególnie uwzględnia się badania, których celem była ocena efektu odstawienia oraz efektu z odbicia. Dane na temat tolerancji podsumowuje się w pkt 2.7.3.5 w podsumowaniu skuteczności klinicznej. 2.7.4.5.8. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub zaburzenie sprawności umysłowej Podsumowuje się dane o bezpieczeństwie związane z wszelkim zaburzeniem czynności zmysłów, koordynacji lub innych czynników, które mogłyby doprowadzić do obniżenia zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługi- wania maszyn bądź pogorszyć sprawność umysłową. Są to działania niepożądane opisywane podczas monitoro- wania bezpieczeństwa, w szczególności senność, oraz określone badania dotyczące oddziaływania na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn bądź też zaburzenie sprawności umysłowej. 2.7.4.6. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Jeżeli produkt leczniczy został już wprowadzony do obrotu, podsumowuje się wszystkie dane uzyskane po jego wprowadzeniu, dostępne dla wnioskodawcy – opublikowane i niepublikowane, w tym uaktualniane, okresowe sprawozdania o bezpieczeństwie, jeżeli są dostępne. Okresowe, uaktualniane sprawozdania o bezpieczeństwie włącza się do Modułu 5. Przedstawia się i porządkuje dane odnośnie do liczby osób uczestniczących w badaniu klinicznym, narażonych na wystąpienie zdarzeń niepożądanych, uwzględniając odpowiednio wskazania, dawko- wanie, drogę podania, czas trwania leczenia i uwarunkowania związane z położeniem geograficznym. Opisuje się metodologię zastosowaną do oszacowania liczby tych osób. Przedstawia się szacunkowe dane demograficzne, jeżeli są dostępne z jakiegokolwiek źródła. W tabeli przedstawia się ciężkie zdarzenia niepożądane, stwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, włączając w to wszelkie potencjalnie ciężkie interakcje produktu leczniczego. Wszystkie doniesienia zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisuje się w podgrupach. 2.7.4.7. Załącznik W prezentacjach w formie tabel podsumowuje się istotne wyniki wszystkich badań dotyczących oceny bezpie- czeństwa, a w szczególności potwierdzające opis produktu leczniczego. Tabele i rysunki należy włączyć w tekst odpowiednich części, jeżeli poprawiają one czytelność dokumentu. Długie tabele umieszcza się w załączniku na końcu tego punktu. Przedstawiono kilka przykładowych tabel, lecz podsumowanie kliniczne zwykle wymaga stosowania tabel i wykresów opracowanych dla określonego produktu leczniczego, grupy produktów leczniczych i wskazań kli- nicznych. W pkt 2.7.4.2.1, 2.7.4.2.2.3 i 2.7.4.3 niniejszych wytycznych zamieszczono szersze omówienie treści tabel w części 4. Tabela 2.7.4.1 Ekspozycja uczestnika badania na działanie produktu leczniczego według średniej dawki dobo- wej i czasu trwania ekspozycji Tabela 2.7.4.2 Profil demograficzny pacjentów w badaniach kontrolowanych Tabela 2.7.4.3 Występowanie zdarzeń niepożądanych w pulowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo i aktywną kontrolą Tabela 2.7.4.4 Występowanie zdarzeń niepożądanych w poszczególnych badaniach Tabela 2.7.4.5 Wyłączenia pacjentów według badań: badania kontrolowane Tabela 2.7.4.6 Wykaz zgonów 2.7.5. Piśmiennictwo Przedstawia się spis piśmiennictwa cytowanego w podsumowaniu klinicznym. Kopie wszystkich istotnych po- zycji piśmiennictwa zamieszcza się w Module 5, pkt 5.4. Piśmiennictwo wskazuje, które źródła znajdują się w Module 5, pkt 5.4. Wszystkie pozycje piśmiennictwa, których nie dołączono, powinny zostać dostarczone na żądanie. 2.7.6. Skrótowe przedstawienie wyników poszczególnych badań Wytyczna ICH E3 – Struktura i treść sprawozdań z badań klinicznych – zaleca dołączenie streszczenia badania do każdego sprawozdania z badania klinicznego i przedstawia jeden przykład formatu takiego streszczenia. W tym punkcie zamieszcza się tabelę zatytułowaną „Wykaz badań klinicznych”, opisaną w wytycznej do Modu- łu 5, a następnie streszczenia wszystkich badań klinicznych uporządkowane w tej samej kolejności co sprawo- zdania z badań w Module 5. Przygotowuje się jedno streszczenie każdego badania do wykorzystania we wszystkich regionach; to samo stresz- czenie włącza się do tego punktu oraz przedstawia się jako część sprawozdania z badania klinicznego w Module 5. Streszczenie mieści się w zakresie do 3 stron, lecz w przypadku bardziej złożonych i ważniejszych badań może być dłuższe – do 10 stron. W poszczególnych streszczeniach stosuje się tabele i rysunki dla uzyskania większej przejrzystości. Sprawozdanie z badania Inne 3,12,9 T1/2 (h) (mg/l) C (+/-odchylenie standardowe) Średnie parametry 217 ± 20223 ± 19 (mg/l x hr) AUC T 10,5 (h) 83 ± 2180 ± 32 (mg/l) C Podmioty 20 (10/10) (K/M) typ (liczba średnia (zakres) zdrowi Wiek: Terapie (dawka, 200 mg tabletka, doustnie [17762] [Oznakowanie dawkowanie, postać, droga leczniczego] podania) produktu randomizowane, Projekt badania Otwarte, Tabela 2.7.1.1 Podsumowanie badań biodostępności Pilotowe badanie względnej BA porównujące Cel badania (Japonia) Nr ref. badania 217 ± 20350 ± 40 83 ± 21120 ± 30 27 l. (20–35) 32 l. (26–50) 30 (15/15) ochotnicy ochotnicy zdrowi 200 mg tabletka, 200 mg tabletka, doustnie [19426] [19426] randomizowane, skrzyżowane, dawka 200 mg skrzyżowane, pojedyncza pojedyncza Otwarte, dawka wchłanianie 200 mg tabletki badanego z 200 mg tabletką Porównawcze badanie BA x produktu leczniczego produktu leczniczego na czczo i po jedzeniu C: dla badań wielokrotnych dawek referencyjnego AUC: AUC lub AUC o – ∞ (Japonia) Sprawozdanie Położenie z badania Przedział ufności Średnia wartość Czas odczytu Średni % rozpuszczenia 42 (32–49) 71 (58–85) 99 (96–100)(%) leczniczy (zakres) substrat/produkt (% CV) farmakokinetyczne Średnie parametry 10 20 30 (min) dawkowania jednostek Liczba Leczenie Środowisko/temperatura: woda 37° Rozpuszczanie: aparat 2 (USP) Prędkość obrotów: 50 obr./min Warunki badania Tabela 2.7.2.1 Podsumowanie badań PK interakcji między produktami leczniczymi zakres) (wiek: średnia, ZO/P cych (K/M) nających/kończą- Tabela 2.7.1.2 Podsumowanie badań rozpuszczania in vitro badania rozpoczy- 1,03–1,34 AUC 1,16 1,01–1,30 C 1,16 ml/min/kg ml/min/kg T1/2 CL/kg (30) h (20) (35) h (22) 4,25 0,05 4,75 0,04 xh/ml Φg*h/ml AUC 456 (24) 530 (27) T 2,0(30) h 2,1(35) h Φg/ml ml C 45 (18) 52 (20)Φg/ cję x 7 dni w interak- dziennie, wchodzący Placebo 4 razy leczniczy 10 mg Produkt Warfaryna x 7 dni x 7 dni dziennie, dziennie 2 razy 2 razy Substrat 100 mg 100 mg leczniczy X leczniczy X Produkt Produkt 20–41) ZO (34, (7M/4F) (8M/4F)/ Liczba uczestników 25 mg kaps. Postać Projekt badania Oznakowanie leczniczego/ produktu Cel badania nr serii 979–03 (NME) produktu/serii Oznakowanie Nr ref. badania protokołu (kraj) Nr badania/ skrzyżowane wane, Randomizo- leczniczy X na produkt warfaryny Wpływ Seria 0034 19B 001 (USA) 1,11–1,53 1,07 0,92–1,18 1,36 1,03–1,40 1,08 0,92–1,24 1,22 ml/min/kg ml/min/kg ml/min/kg (35) h (30) (34) (30) h (20) 40 0,04 42 0,39 (37) h 4,4 0,05 Φg*h/ml Φg*h/ml Φg*h/ml 60 (37) 64 (39) 470 (24) 1,5 (30) h 1,45 (27) h 2,1 (30) h Φg/ml Φg/ml Φg/ml 12 (25) 13 (20) 49 (18) x 7 dni dziennie, Placebo 100 mg 2 razy Placebo leczniczy X Produkt 5 dni x 7 dni 7 dni dziennie x dziennie dziennie x Warfaryna 50 mg 2 razy 4 razy 10 mg 4 razy leczniczy X 10 mg Warfaryna Produkt 20–41) 19–45) ZO (34, ZO (30, (7M/4F) (4M/8F) (8M/4F)/ (4M/8F) skrzyżowane jednorazowe wane, podanie Randomizo- Skrzyżowane na warfarynę leczniczy X leczniczego X na produkt produktu cymetydyny Wpływ Wpływ Seria 0034 Seria 0035 19B 19B2 (USA) (UK) Pierwszorzędowe punkty końcowe Rozpoznanie włączenia ml/min/kg Kryteria (30) (20) h 5,2 0,03 Płeć M/K Φg*h/ml (Zakres) Średni 640 (24) wiek 2,2 (30) h trwania: Czas Φg/ml 60 (10) /ukończonego rozpoczętego uczestników x 5 dni Liczba według dziennie etapu 2 razy 200 mg Cymetydyna Cel badania x 5 dni dziennie 2 razy 50 mg leczniczy X Dawka, droga Produkt podawania leczniczy kontrolne i badanie Produkt i sposób podania Tabela 2.7.3.1 Opis klinicznych badań skuteczności i bezpieczeństwa Projekt Typ kontroli uczestnictwa, uczestnictwo / uczestnictwo data łączne planowane Początek badania Status badawczych ośrodków Liczba Miejsca Oznakowanie badania i rozkurczowego i rozkurczowego w 4 i 12 tygodniu podstawowego wyjściowego skurczowego skurczowego w 4 tygodniu ciśnienia ciśnienia Zmiana Zmiana rozkurczowe rozkurczowe nadciśnienie nadciśnienie skurczowe skurczowe Łagodne Ciśnienie Łagodne Ciśnienie 150–170 150–170 90–100 90–100 38 (20–64) 55 (24–68) 27/23 66/60 4 tygodnie, jako otwarte 4 tygodnie 12 tygodni następnie 27/24 34/30 23/21 30/28 34/32 28/26 i bezpieczeństwo i bezpieczeństwo i bezpieczeństwo Skuteczność Skuteczność Skuteczność doustnie, 2 razy 50 mg doustnie, 2 razy dziennie 2 razy dziennie dziennie TP: TP: 100 mg TP: 30 mg TP: 25 mg doustnie, doustnie, Placebo Randomizowane, Randomizowane, Placebo i reakcja zaślepione, równoległe równoległe podwójnie na dawkę otwarte, Placebo Ukończone W trakcie w 05–2001 w 04–98 126/400 08–94 05–98 50/50 1 U.Antarctica Florydy Smith & Jones CRO 4 Związek Lekarzy PG– 2476 PG– 2666 Inne uwagi punkty końcowe prawidłowych)** Drugorzędowe (% wartości (analiza ITT) statystyczne/ Metody wartość P ciśnienia skurczowego po odjęciu placebo) Pierwszorzędowy (zmiana wartości punkt końcowy w 40. tygodniu po 40 tyg. Średnie skurczowe i rozkurczowe 138/84 146/87 148/88 153/93 159/91 ciśnienie krwi po 20 tyg. 140/85 146/87 148/88 153/93 160/92 2 razy dziennie Wyjściowe 162/96 165/97 167/96 162/95 166/97 Placebo włączonych do badania /którzy uczestników ukończyli Liczba badanie 34/30 30/28 34/32 26/20 28/26 TP: 100 mg doustnie, TP: 50 mg doustnie, TP: 25 mg doustnie, TP: 10 mg doustnie, Ramię badania 2 razy dziennie 2 razy dziennie 2 razy dziennie 2 razy dziennie Tabela 2.7.3.2. Wyniki badań skuteczności Placebo skuteczności badanie Tabela 2.7.3.2. Tabela 2.7.3.2. Wyniki badań Wyniki badań skuteczności PG–2678 Procent (jakakolwiek Suma dawka) 5 < Dawka ≤ 10 mg 10 < Dawka ≤ 20 mg 20 < Dawka ≤ 30 mg 30 < Dawka ≤ 50 mg 50 mg < Dawka Tabela 2.7.4.1. Ekspozycja uczestników badania na działanie produktu leczniczego według średniej dawki dobowej i czasu trwania ekspozycji Średnia dawka dobowa (mg) N= Data zakończenia zbierania danych: 0 < Dawka ≤ 5 mg Postać dożylna Czas trwania (tygodnie) 0 < : ≤1 1 < : ≤2 Podobne tabele można tworzyć dla medianowej, modalnej i maksymalnej dawki lub dawki przy najdłuższym czasie ekspozycji. Taką samą tabelę można przygotować dla każdej grupy badań i każdej godnej uwagi podgrupy (np. według podziałów wiekowych, płci, czynników etnicznych, współistniejących schorzeń, jednocześnie stosowanych produktów Dawka może być także wyrażona w mg/kg, mg/m lub jako stężenie w osoczu, jeżeli takie informacje są dostępne. leczniczych lub każdej kombinacji tych czynników). (każdy okres 12 < : ≤24 24 < : ≤48 48 < : ≤96 4 < : ≤12 trwania) 2 < : ≤4 Suma Procent > 96 kontrola aktywna N = N (%) N (%) N (%) N (%) Grupy poddane terapii placebo N = Tabela 2.7.4.2. Profil demograficzny pacjentów w dniu zakończenia zbierania danych w badaniach kontrolowanych N (%) N (%) N (%) N (%) produkt leczniczy badany N = 50 ± 15 20–85 N (%) N (%) N (%) N (%) Średnia +/– odchylenie standardowe Wiek (lata) 18 – 40 40 – 64 65 – 75 Zakres Grupy < 18 N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Rasa azjatycka Rasa kaukaska Inne czynniki Rasa czarna Mężczyzna Rasa inna Kobieta > 75 Płeć 100 mg N=546 Badanie 98–0102s produkt leczniczy 12 (2%) 3 (1%) Aktywna kontrola 2 50 mg N=334 Tabela 2.7.4.3. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych w bazie danych pulowanych, kontrolowanych badań klinicznych z placebo i aktywną kontrolą 1 (<1%) 6 (2%) produkt badanie 97–0007 Aktywna kontrola 1 Częstość występowania zgłoszona wg leczonych grup 20 mg N=653 23 (4%) produkt 7 (1%) placebo badanie 96–0011 Placebo 2 (<1%) N=425 6 (1%) produkt 20 mg N=717 12 (2%) 5 (1%) placebo Produkt leczniczy badany Tabela 2.7.4.4. Występowanie zdarzeń niepożądanych w poszczególnych badaniach 10 mg N=968 10 (1%) 7 (1%) badanie 95–0403 produkt Wszystkie dawki N=1685 19 (1%) 15 (1%) produkt Układ organizmu/zdarzenie niepożądane Układ organizmu/zdarzenie niepożądane Niedociśnienie ortostatyczne Układ sercowo-naczyniowy Organizm jako całość Układ pokarmowy Zawroty głowy Zaparcie Itp. Itp. x 60 mg 2 razy dziennie N=800 N (%) N (%) 100 mg 4 razy leczniczy x dziennie N=200 N (%) N (%) 60 mg 2 razy leczniczy x dziennie N=200 N (%) N (%) N–495 N (%) N (%) 60 mg 2 razy leczniczy x dziennie N=500 N (%) N (%) N=100 N (%) N (%) 30 mg 2 razy leczniczy x dziennie N=102 N (%) N (%) 60 mg 2 razy leczniczy x dziennie N=104 N (%) N (%) Niedociśnienie ortostatyczne Układ sercowo-naczyniowy Organizm jako całość Układ pokarmowy Zawroty głowy Zaparcie Itp. Itp. wyłączeniu z badania Liczba, bez danych o skuteczności po N (%) inna N (%) brak skuteczności Przyczyna wyłączenia N (%) zdarzenia niepożądane N (%) Tabela 2.7.4.5. Wyłączenia pacjentów według badań: Badania kontrolowane; Data zakończenia zbierania danych (oznakowanie grupy) N (%)/N (%) /N (%) rasa Wyłączenia łącznie wiek> 65 N (%) N (%)/ N (%) mężczyźni kobiety / razem N (%) Produkt leczniczy X Produkt leczniczy X Produkt leczniczy X Produkt leczniczy Produkt leczniczy porównawczy A Placebo Badania Badanie Badanie Badanie XXX AAA BBB Wykaz zawiera wszystkie zgony zgodnie z warunkiem ich uwzględnienia, zarówno te spowodowane badaniem klinicznym lub inną drugorzędną przyczyną (np. zgony w okresie W przypisie dolnym przedstawia się zasadę umieszczania zgonów w tabeli (np. wszystkie zgony, które wystąpiły w okresie przyjmowania produktu leczniczego lub w okresie do 30 dni po przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego oraz występujące później w wyniku zdarzeń niepożądanych, które rozpoczęły się podczas przyjmowania produktu Opis Inne warunki lecznicze Inne produkty lecznicze Przyczyna zgonu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu). Zamieszcza się linki do opisu lub innej dokumentacji dotyczącej zdarzenia. Podobne wykazy sporządza się dla pacjentów przyjmujących placebo lub produkty lecznicze stosowane jako aktywna kontrola. leczniczego lub w ciągu 30 dni po zakończeniu przyjmowania produktu leczniczego). Możliwe jest stosowanie innych zasad. Rozpoznanie Uwaga: Dane o wyłączeniu mogą być uporządkowane według wielkości dawki, jeżeli jest to pomocne. Czas trwania ekspozycji (dni) Tabela 2.7.4.6 Wykaz zgonów: Produkt badany. Data zakończenia zbierania danych: Dawka (mg) Płeć Wiek (lata) Identyfikator pacjenta Produkt leczniczy X Produkt leczniczy porównawczy B porównawczy C Ośrodek Badanie/ źródło Wszystkie Badanie badania CCC Moduł 3 Jakość Informacje chemiczno-farmaceutyczne i biologiczne na temat chemicznych substancji czynnych i biologicznych pro- duktów leczniczych Dotyczy dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej dla chemicznych substancji czynnych i biologicz- nych produktów leczniczych Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania (Good Manufacturing Practice (GMP)), zwanej dalej „GMP”, i szczegółowe wytyczne dotyczą wszystkich procesów wymagających zezwoleń, o których mowa w art. 38 ust. 1 ustawy. Mają one zasto- sowanie także w odniesieniu do wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na dużą skalę, takich jak w szczególności podejmowane w szpitalach, dotyczą także przygotowania produktów leczniczych przeznaczo- nych do stosowania w badaniach klinicznych, a także do obrotu hurtowego, jeżeli ma to zastosowanie. Wszystkie procedury analityczne opisane w różnych częściach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszą być opisane na tyle szczegółowo, aby w razie potrzeby było możliwe ich powtórzenie przez jednostkę, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 2 ustawy. Wszystkie metody analityczne muszą być zwalidowane i wyniki walidacji załączone. Zakres wytycznych Celem niniejszego dokumentu jest dostarczenie wskazówek na temat formatu dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej dołączonej do wniosku o dopuszczenie do obrotu dla chemicznych substancji czynnych i ich odpowiednich produktów leczniczych, a ponadto dla biologicznych produktów leczniczych i ich substancji czynnych oraz produktów radiofarmaceutycznych i ich substancji czynnych. Format ten może także być właściwy dla niektórych innych kategorii produktów leczniczych, takich jak roślinne produkty lecznicze, szczepionki, produkty krwiopochodne. W celu ustalenia przydatności zalecanego formatu dla określonego rodzaju produktu leczniczego wnioskodawcy powinni się porozumieć z Prezesem Urzędu. Tekst następujący po tytułach poszczególnych części stanowi wyłącznie wyjaśnienie i ilustruje problem. Treść tych części obejmuje odpowiednie informacje opisane w obowiązujących wytycznych CHMP–ICH lub CHMP. „Dane zasadnicze” wskazują jedynie, gdzie informacja powinna być umieszczona. Nie omówiono ani rodzaju, ani zakresu określonych danych pomocniczych. W pkt „Dane zasadnicze” są podane odwołania do obowiązujących wytycznych CPMP–ICH lub CPMP, które uwzględnia się podczas kompletowania chemiczno–farmaceutycznej i biologicznej części wniosku. Inne, dodatkowe wytyczne, które mogą być przydatne, zostały wymienione w aneksie do Modułu 3. Następujące wytyczne CPMP mają bardziej ogólny cha- rakter i powinny zostać także uwzględnione, jeżeli jest to właściwe: 1) Limitations of the use of Ethylene Oxide in the Manufacture of Medicinal Products 2) The use of lonising radiation in the manufacture of medicinal products 3) Dry Powder Inhalers 4) On Quality Of Modified Release Products: A: Oral Dosage Forms B: Transdermal Dosage Forms Section I (Quality) 5) Investigation of Chiral Active Substances 6) Radiopharmaceuticals 7) Production and Quality Control of Medicinal Products derived by Recombinant DNA Technology 8) Production and Quality Control of Cytokine Products derived by Biotechnological Processes 9) Production and Quality Control of Monoclonal Antibodies 10) Gene Therapy Product Quality Aspects in the Production of Vectors and Genetically – Modified Somatic Cells 11) Use of Transgenic Animals in the Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use 12) Note for Guidance on medicinal gases – pharmaceutical documentation 13) Note for Guidance on requirements for pharmaceutical documentation for pressurised metered dose inhalation products 14) Note for Guidance on quality of water for pharmaceutical use 15) Use of Near Infrared Spectroscopy by the pharmaceutical industry and the data requirements for new submissions and variations 16) Note for Guidance on Allergen products 17) Note for Guidance on Harmonisation of Requirements for Influenza Vaccines 18) Points to consider on the development of live attenuated influenza vaccines 19) Note for Guidance on production and quality control of animal immunoglobulins and immunosera for human use 20) Note for Guidance on Pharmaceutical and Biological Aspects of Combined Vaccines 21) Note for Guidance on Plasma–derived Medicinal Products. Odwołania do wytycznych zamieszczono w celu ułatwienia pracy wnioskodawcom. Jednakże to wnioskodawcy ponoszą odpowiedzialność za uwzględnienie wszystkich istotnych przepisów prawnych i wytycznych wraz z ich ewentualnymi zmianami, podczas przygotowania każdej z części dokumentacji. Wytyczne, do których istnieją odwołania w każdej części, dostarczają użytecznych informacji na temat treści, jaka powinna być w każdej takiej części zawarta. Wykaz wytycznych jest podany w aneksie do Modułu 3. Wykaz wytycznych należy każdorazowo aktualizować. Wymagania Farmakopei Europejskiej lub jej tłumaczenie na język polski zawarte w Farmakopei Polskiej: monografie szczegółowe, monografie ogólne i rozdziały ogólne mają zastosowanie, jeżeli jest to właściwe. Jeżeli Farmakopea Europej- ska nie zawiera monografii, wymagania określają Farmakopea Polska lub odpowiednie farmakopee uznawane w państwach członkowskich. 3.1. Spis treści Modułu 3 Zamieszcza się spis treści Modułu 3. 3.2. Dane zasadnicze 3.2.S. Substancja czynna(nazwa, wytwórca). W przypadku produktu leczniczego zawierającego więcej niż jedną sub- stancję czynną informacje wymagane w części „S” przedstawia się w całości dla każdej z tych substancji Wytyczne CPMP: „On summary of requirements for active substances as part II of the dossier”, łącznie z „Certification of Suitability of monographs of the European Pharmacopoeia” i NtA, tom 2B – wprowadzenie. „Active Substance Master File procedure”. 3.2.S.1. Informacje ogólne (nazwa, wytwórca) 3.2.S.1.1. Nazewnictwo (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się informacje dotyczące nazewnictwa substancji czynnej: 1) nazwa międzynarodowa (INN); 2) nazwa farmakopealna, jeżeli ma to zastosowanie; 3) nazwy chemiczne; 4) kod firmy lub laboratorium; 5) inne nazwy niezastrzeżone: nazwa krajowa, United States Adopted Name (USAN), Japanese Accepted Name (JAN), British Approved Name (BAN); 6) numer w Chemical Abstracts Service (CAS). Wytyczne CPMP: „Chemistry of New Active Substance” i „Chemistry of the Active Substance”. 3.2.S.1.2. Struktura (nazwa, wytwórca) Nowa substancja chemiczna (New Chemical Entity (NCE)): Zamieszcza się wzór strukturalny uwzględniający konfigurację względną i absolutną, wzór sumaryczny i względną masę cząsteczkową. Wytyczne CPMP: „Chemistry of New Active Substance” i „Chemistry of the Active Substance”. Substancja otrzymana na drodze biotechnologii (Biotech): Zamieszcza się w schematyczny sposób sekwencję aminokwasów, ze wskazaniem miejsc glikozylowania lub innych modyfikacji potranslacyjnych oraz względną masę cząsteczkową, jeżeli dotyczy. Wytyczne CPMP: „Chemistry of New Active Substance” i „Chemistry of the Active Substance”. 3.2.S.1.3. Właściwości ogólne (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się wykaz właściwości fizykochemicznych i innych istotnych właściwości substancji czynnej, w tym aktywność biologiczną w przypadku Biotech. Wytyczne CPMP: „Chemistry of New Active Substance” i „Chemistry of the Active Substance”. Wytyczne CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances” oraz „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological, Biological products”. 3.2.S.2. Wytwarzanie (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.1. Wytwórcy (nazwa, wytwórca) Podaje się nazwę, adres i zakres odpowiedzialności każdego wytwórcy, łącznie z wytwórcami kontraktowymi, oraz każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w wytwarzaniu i w procesie kontroli. Wytyczne CPMP: „Chemistry of New Active Substance” i „Chemistry of the Active Substance”. 3.2.S.2.2. Opis procesu wytwarzania i jego kontroli (nazwa, wytwórca) Opis procesu wytwarzania substancji czynnej jest równoznaczny ze zobowiązaniem wnioskodawcy, że wytwa- rzanie substancji czynnej jest zgodne z podanym opisem. Przedstawia się informacje prawidłowo opisujące pro- ces wytwarzania i jego kontrolę. NCE Zamieszcza się schemat blokowy procesów syntezy, z podaniem wzorów cząsteczkowych, mas, zakresów wydaj- ności oraz wzorów strukturalnych materiałów wyjściowych, produktów pośrednich, odczynników i substancji czynnej, z uwzględnieniem stereochemii oraz określeniem warunków technologicznych i rozpuszczalników. W dokumentacji przedstawia się opis procesu wytwarzania, z uwzględnieniem kolejnych następujących po sobie etapów. Opis ten obejmuje w szczególności ilości: surowców, rozpuszczalników, katalizatorów i odczynników, odzwierciedlające skalę reprezentatywnej serii produkowanej dla celów przemysłowych, etapy krytyczne, kon- trole procesu, wyposażenie produkcyjne i warunki technologiczne, takie jak temperatura, ciśnienie, pH, czas. Procesy alternatywne należy wyjaśnić i opisać w sposób równie szczegółowy jak proces podstawowy. Określa się i uzasadnia etapy powtórnego przetwarzania. Podaje się odnośniki do wszystkich danych stanowiących pod- stawę do takiego uzasadnienia lub przedstawia się te dane w pkt 3.2.S.2.5. Wytyczne CPMP: „Chemistry of New Active Substance” i „Chemistry of the Active Substance”. Substancja otrzymana na drodze biotechnologii (Biotech): Zamieszcza się informacje na temat procesu wytwarzania, który na ogół zaczyna się od fiolek z banku komórek i obejmuje hodowlę komórek, zbieranie komórek, reakcje ich oczyszczania i modyfikacji, napełnianie, magazy- nowanie i warunki transportowe. Definicja serii i skali Zamieszcza się wyjaśnienie na temat systemu numerowania serii, w tym informacje dotyczące łączenia pojedyn- czych zbiorów komórek lub produktów pośrednich, jak też informacje na temat wielkości lub skali serii. Hodowla i zbieranie komórek Zamieszcza się schemat blokowy ilustrujący przebieg procesu wytwarzania od pierwotnego inokulum, to jest komórek zawartych w jednej lub więcej fiolkach roboczego banku komórek, do ostatniej operacji zbierania ma- teriału. Schemat obejmuje wszystkie etapy, to jest operacje jednostkowe i produkty pośrednie. Podaje się infor- macje istotne dla każdego etapu, w szczególności poziomy podwojenia populacji, stężenie komórek, objętości, pH, czasy prowadzenia hodowli, czasy wstrzymywania hodowli i temperaturę. Wskazuje się etapy krytyczne i krytyczne produkty pośrednie, dla których ustalono specyfikacje, jak podano w pkt 3.2.S.2.4. Zamieszcza się opis każdego etapu produkcyjnego uwzględnionego w schemacie blokowym. Opis ten zawiera, w szczególności informacje na temat skali, podłoży hodowlanych i innych substancji pomocniczych, jak podano w pkt 3.2.S.2.3, najważniejszego wyposażenia produkcyjnego, jak podano w pkt 3.2.A.1, oraz kontroli procesu, w tym kontroli wewnątrzprocesowej i parametrów operacyjnych, etapów procesu, wyposażenia produkcyjnego oraz produktów pośrednich z podaniem kryteriów zgodności z wymaganiami, jak podano w pkt 3.2.S.2.4. Za- mieszcza się informacje na temat procedur używanych do przenoszenia materiału pomiędzy poszczególnymi etapami, urządzeniami, obszarami i budynkami, jeżeli ma to zastosowanie, a także na temat warunków transportu i przechowywania, jak podano w pkt 3.2.S.2.4. Reakcje oczyszczania i modyfikacji Zamieszcza się schemat blokowy, który będzie ilustrował etapy oczyszczania, to jest operacje jednostkowe, po- cząwszy od surowych, pobranych materiałów, aż do etapu poprzedzającego napełnienie substancją czynną. Przedstawia się wszystkie etapy i produkty pośrednie, jak też informacje istotne dla każdego etapu, w szczegól- ności takie, jak objętości, pH, krytyczny czas przetwarzania, czasy wstrzymania, temperatura, profile elucji, se- lekcja frakcji, przechowywanie produktu pośredniego, jeżeli ma to zastosowanie. Wskazuje się etapy krytyczne, dla których ustanowiono specyfikacje, zgodnie z danymi z pkt 3.2.S.2.4. Przedstawia się opis każdego etapu procesu zidentyfikowanego na schemacie blokowym. Tego typu opis zawiera informacje takie, jak skala, bufory i inne odczynniki, jak podano w pkt 3.2.S.2.3, najważniejsze wyposażenie produkcyjne, jak podano w pkt 3.2.A.1, i materiały. W przypadku materiałów takich, jak filtry i żywice chroma- tograficzne, należy także przedstawić informacje na temat warunków ich stosowania oraz ponownego użycia. Szczegółowe informacje na temat wyposażenia produkcyjnego podano w pkt 3.2.A.1; badania walidacyjne doty- czące ponownego stosowania i regeneracji kolumn i filtrów podano w pkt 3.2.S.2.5. Opis obejmuje kontrole pro- cesu, w tym badania międzyoperacyjne i parametry operacyjne, wraz z kryteriami akceptacji dotyczącymi eta- pów procesu, wyposażenia produkcyjnego oraz produktów pośrednich, jak podano w pkt 3.2.S.2.4. Opisuje się procedury powtórnego przetwarzania wraz z kryteriami powtórnego przetwarzania produktu pośred- niego lub substancji czynnej, jak podano w pkt 3.2.S.2.5. Podaje się informacje na temat procedur stosowanych do przemieszczania materiałów pomiędzy etapami, po- szczególnymi urządzeniami, obszarami i budynkami, jeżeli ma to zastosowanie, a także warunki transportu i ma- gazynowania, jak podano w pkt 3.2.S.2.4. Napełnianie, przechowywanie i transport Zamieszcza się opis procedury napełniania substancją czynną, kontrole procesu, w tym badania na pośrednich etapach procesu wytwarzania i parametry operacyjne oraz kryteria akceptacji, jak podano w pkt 3.2.S.2.4. Opisu- je się opakowania bezpośrednie i systemy ich zamknięcia, służące do przechowywania substancji czynnej, jak podano w pkt 3.2.S.6, oraz warunki przechowywania i transportu substancji czynnej. Wytyczne CPMP–ICH: „Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Quality of Biotechnological Products: Analysis of Expression Construct in Cells Used for Production of r–DNA Derived Protein Products”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”. 3.2.S.2.3. Kontrola materiałów (nazwa, wytwórca) Wymienia się materiały wykorzystywane do wytwarzania substancji czynnej, w szczególności surowce, materiały wyjściowe, rozpuszczalniki, odczynniki, katalizatory, z podaniem, gdzie każdy z materiałów jest wykorzystywany w procesie. Przedstawia się informacje na temat jakości i kontroli tych materiałów. Jeżeli ma to zastosowanie, przedstawia się informacje wykazujące, że materiały, w tym materiały pochodzenia biologicznego, takie jak skład- niki podłoży, przeciwciała monoklonalne, enzymy, spełniają normy właściwe dla ich zamierzonego zastosowania, w tym usuwanie bądź kontrola przypadkowych zanieczyszczeń. W przypadku materiałów pochodzenia biologicz- nego może to obejmować informacje na temat źródła ich pochodzenia, wytwarzania i charakterystyki. Dotyczy to zarówno NSCh, jak i Biotech – jak podano w pkt 3.2.A.2. Wytyczne CPMP: „Chemistry of New Active Substance” i „Chemistry of the Active Substance”. Wytyczne CPMP: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechno- logical/ Biological products”, „Use of bovine serum in the manufacture of human biological medicinal products”. Substancja otrzymana na drodze biotechnologii (Biotech): Kontrola pochodzenia i materiałów wyjściowych pochodzenia biologicznego Przedstawia się podsumowanie dotyczące bezpieczeństwa wirusologicznego materiałów pochodzenia biologicz- nego, jak podano w pkt 3.2.A.2. Pochodzenie, historia i wytworzenie materiału komórkowego Przedstawia się informacje na temat pochodzenia materiału komórkowego oraz charakterystykę konstruktu eks- presyjnego, użytego do genetycznej modyfikacji komórek, przez włączenie go do komórek pierwotnego klonu służącego do opracowania macierzystego banku komórek, zgodnie z opisem podanym w wytycznych „Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cell Lines Used for Production of r-DNA Derived Protein Products” (ICH Q5B) i „Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products” (ICH Q5D). System prowadzenia banku komórek, charakterystyka i badanie Przedstawia się informacje na temat systemu prowadzenia banku komórek, jakościowej kontroli ich żywotności i trwałości linii komórkowej w trakcie produkcji i przechowywania, w tym na temat procedur stosowanych do wytworzenia macierzystych i roboczych banków komórek, zgodnie z opisem w wytycznych Q5B i Q5D. Wytyczne CPMP–ICH: „Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Quality of Biotechnological Products: Analysis of Expression Construct in Cells Used for Production of r–DNA Derived Protein Products”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”, „Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products”. 3.2.S.2.4. Kontrole etapów krytycznych i produktów pośrednich (nazwa, wytwórca) Etapy krytyczne: przedstawia się opis badań i podaje się kryteria akceptacji w badaniach prowadzonych na eta- pach krytycznych procesu wytwarzania, wskazanych w pkt 3.2.S.2.2, w celu zapewnienia kontrolowanego prze- biegu procesu. Podaje się uzasadnienie wraz z danymi doświadczalnymi. Produkty pośrednie: przedstawia się informacje na temat jakości i kontroli produktów pośrednich wyodrębnia- nych w trakcie procesu. Wytyczne CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances” oraz „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products” Wytyczne CPMP: „Chemistry of New Active Substance” i „Chemistry of the Active Substance”. Dodatkowo dla Biotech: podaje się dane na temat trwałości uzasadniające warunki przechowywania. Wytyczna CPMP–ICH: „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”. 3.2.S.2.5. Walidacja i ocena procesu (nazwa, wytwórca) Przedstawia się walidację i ocenę procesu wytwarzania w zakresie postępowania aseptycznego i wyjaławiania. Substancja otrzymana na drodze biotechnologii (Biotech): Przedstawia się informacje na temat walidacji i oceny procesów wykazujące, że proces wytwarzania, łącznie z etapa- mi powtórnego przetwarzania, jest odpowiedni do jego zamierzonego celu oraz uzasadnia się dobór kontroli procesów krytycznych, parametrów operacyjnych i kontroli wewnątrzprocesowej oraz dopuszczalnego przedziału ich wartości dla krytycznych etapów wytwarzania, w szczególności hodowli, zbierania, oczyszczania i modyfikacji komórek. Opisuje się plan przeprowadzenia badania i przedstawia wyniki, analizy i wnioski z wykonanych badań. Podaje się odwołania do opisanych w innych częściach dokumentacji metod analitycznych i odnoszącej się do nich walidacji (pkt 3.2.S.2.4 i 3.2.S.4.3) lub przedstawia się te metody i walidację w ramach uzasadnienia doboru kontroli proce- sów krytycznych i kryteriów zgodności z wymaganiami. W przypadku etapów wytwarzania, których celem jest usunięcie lub dezaktywacja zanieczyszczeń wirusami, informacje na temat badań oceniających przedstawia się w pkt 3.2.A.2. 3.2.S.2.6. Badania rozwojowe procesu wytwarzania (nazwa, wytwórca) NCE: Przedstawia się opis i omówienie istotnych zmian dokonanych w procesie wytwarzania i w miejscu wytwarzania substancji czynnej użytej do produkcji serii do badań nieklinicznych, klinicznych, serii w zwiększonej skali, pilo- tażowych oraz, jeżeli takie dane są dostępne, produkcyjnych. Podaje się odwołania do danych na temat substancji czynnej przedstawionych w pkt 3.2.S.4.4. Wytyczna CPMP–ICH: „Impurities testing guideline: impurities in new drug substances”. Substancja otrzymana na drodze biotechnologii (Biotech): Przedstawia się historię opracowywania procesu wytwarzania, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.2. Opis zmiany dokonanej w wytwarzaniu serii substancji czynnej, użytej jako podstawa dla wniosku o pozwolenie na dopusz- czenie do obrotu, w szczególności do badań nieklinicznych i klinicznych, powinien obejmować, w szczególności zmiany w procesie wytwarzania lub w krytycznym wyposażeniu produkcyjnym. Należy wyjaśnić powód zmiany. Przedstawia się związane ze zmianą istotne informacje na temat serii substancji czynnej, wytworzonych w trak- cie opracowywania procesu wytwarzania, takie jak numer serii, wielkość wytworzonej serii oraz zastosowanie, w szczególności do badania trwałości, badań nieklinicznych, jako materiał odniesienia. Znaczenie zmiany ocenia się poprzez oszacowanie jej potencjalnego wpływu na jakość substancji czynnej i pro- duktu pośredniego, jeżeli dotyczy. W przypadku zmian w procesie wytwarzania, które uznaje się za istotne, przedstawia się dane z porównawczych badań analitycznych odpowiednich serii substancji czynnej, aby ustalić wpływ zmian na jakość substancji (Note for Guidance on specifications: test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products (ICH Q6B)) w celu uzyskania dodatkowych wskazówek. Przedstawia się omówienie danych z uzasadnieniem doboru badań i oceną wyników. Badania wykorzystywane do oceny wpływu zmian w procesie wytwarzania na substancje czynne oraz na odpo- wiednie produkty lecznicze mogą także obejmować badania niekliniczne i kliniczne. Podaje się odnośniki do miejsca opisu tych badań w innych Modułach dokumentacji. Podaje się odnośniki do danych na temat substancji czynnej, przedstawionych w pkt 3.2.S.4.4. Wytyczna CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biolo- gical products”, „Comparability of medicinal products containing biotechnology – derived proteins as active drug substance”. 3.2.S.3. Charakterystyka (nazwa, wytwórca) 3.2.S.3.1. Opis struktury i innych cech charakterystycznych (nazwa, wytwórca) NCE: Przedstawia się potwierdzenie struktury, w szczególności na podstawie drogi syntezy i analiz widmowych. Zamieszcza się także informacje takie, jak możliwość występowania izomerów i identyfikacji stereoizomerów lub możliwość tworzenia postaci polimorficznych. Wytyczna CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”. Wytyczne CPMP: „Chemistry of the New Active Substance” i „Chemistry of the Active Substance”. Substancja otrzymana na drodze Biotech: Dla danej substancji i substancji pokrewnych przedstawia się szczegółowe dane na temat struktury pierwszorzę- dowej, drugorzędowej i struktury wyższego rzędu, postaci potranslacyjnych, w szczególności form glikozylowa- nych, aktywności biologicznej, czystości i właściwości immunochemicznych, jeżeli jest to właściwe. Wytyczna CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”. 3.2.S.3.2. Zanieczyszczenia (nazwa, wytwórca) Przedstawia się informacje na temat zanieczyszczeń. Wytyczne ICH: „Impurities testing guideline: impurities in new drug substances”, „Impurities: residual solvents”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substan- ces”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products”. Wytyczne CPMP: „Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances”. 3.2.S.4. Kontrola substancji czynnej (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.1. Specyfikacja (nazwa, wytwórca) Przedstawia się specyfikację dla substancji czynnej. Wytyczne CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Bio- technological/Biological Products”. Wytyczne CPMP: „Chemistry of the New Active Substance”, „Chemistry of the Active Substance” i „Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances”. 3.2.S.4.2. Metody analityczne (nazwa, wytwórca) Przedstawia się metody analityczne wykorzystywane do badania substancji czynnej. Wytyczne CPMP–ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products”. Wytyczne CPMP: „Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances”. 3.2.S.4.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, wytwórca) Przedstawia się informacje na temat walidacji metod analitycznych, łącznie z danymi doświadczalnymi, wyko- rzystywanych do badania substancji czynnej. Wytyczne CPMP–ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of analyti- cal procedures: methodology”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products”, „Tests on Samples of Biological Origin”. 3.2.S.4.4. Badania serii (nazwa, wytwórca) Przedstawia się opis serii i wyniki badań serii. Wytyczne CPMP–ICH: „Impurities testing guideline: impurities in new drug substances”, „Impurities: residual solvents”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New drug substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnologi- cal/ Biological Products”. 3.2.S.4.5. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, wytwórca) Przedstawia się uzasadnienie specyfikacji dla substancji czynnej. Wytyczne CPMP–ICH: „Impurities testing guideline: impurities in new drug substances”, „Impurities: residual solvents”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnologi- cal/ Biological Products”. Wytyczne CPMP: „Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances”. 3.2.S.5. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, wytwórca) Przedstawia się informacje dotyczące wzorców lub materiałów odniesienia stosowanych do badania substancji czynnej. Wytyczne CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Bio- technological/ Biological Products”. 3.2.S.6. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, wytwórca) Przedstawia się opis systemów zamknięcia opakowania bezpośredniego, łącznie z wyszczególnieniem materia- łów, z których jest wykonany każdy element tego opakowania, wraz ze specyfikacjami dla wymienionych mate- riałów. Specyfikacja obejmuje opis i identyfikację oraz wymiary krytyczne z rysunkami, jeżeli ma to zastosowa- nie. Podaje się metody nieopisane w Farmakopei Europejskiej lub jej tłumaczeniu na język polski zawartym w Farmakopei Polskiej, jeżeli Farmakopea Europejska nie zawiera odpowiednich monografii i rozdziałów ogól- nych, zastosowanie mają Farmakopea Polska lub odpowiednia farmakopea uznana w państwie członkowskim wraz z ich walidacją, jeżeli ma to zastosowanie. W przypadku składników opakowania zewnętrznego niepełniących funkcji, w szczególności takich, które nie zapewniają dodatkowej ochrony, przedstawia się wyłącznie zwięzły opis. W przypadku składników opakowania zewnętrznego pełniących dodatkową funkcję przedstawia się szczegółowe informacje. Omawia się przydatność opakowań do celów, jakie mają pełnić, biorąc pod uwagę dobór materiałów, ochronę przed wilgocią i światłem, zgodność składników opakowania z substancją czynną, łącznie z sorpcją do pojemnika i wymywaniem z pojemnika i bezpieczeństwem materiałów użytych w opakowaniu. 3.2.S.7. Trwałość (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7.1. Podsumowanie danych na temat trwałości i wnioski (nazwa, wytwórca) Przedstawia się podsumowanie dotyczące typu przeprowadzonych badań, zastosowanych schematów oraz wyni- ków badań. Podsumowanie takie obejmuje, w szczególności wyniki badań przyspieszonego starzenia i badań w warunkach stresowych, jak też wnioski dotyczące warunków przechowywania i terminu ponownego badania lub okresu ważności, jeżeli ma to zastosowanie. Wytyczne CPMP–ICH: „Stability testing guidelines: stability testing of new drug substances and products”, „Stability testing: photostability testing of new drug substances and products”, „Evaluation of stability data”, „On stability testing for a type II variation to a marketing authorization”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”. Wytyczne CPMP: „Chemistry of the New Active Substance”, „Chemistry of the Active Substance”, „On the declaration of storage conditions for medicinal products in the products particulars and for active substances”, „On stability testing of existing active substances and related finished products”. 3.2.S.7.2. Protokół badań trwałości po uzyskaniu zatwierdzenia i zobowiązanie dotyczące trwałości (nazwa, wytwórca) Przedstawia się protokół badań trwałości po uzyskaniu zatwierdzenia i zobowiązanie dotyczące trwałości. Wytyczne CPMP–ICH: „Stability testing guidelines: stability testing of new drug substances and products”, „On stability testing for a type II variation to a marketing authorisation”, „Evaluation of stability data”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products”. Wytyczna CPMP: „On stability testing of existing active substances and related finished products”. 3.2.S.7.3. Dane na temat trwałości (nazwa, wytwórca) Wyniki badań trwałości, w szczególności w warunkach przyspieszonego starzenia i w warunkach stresowych, przedstawia się w odpowiedniej formie: tabelarycznej, graficznej lub opisowej. Podaje się informacje na temat metod analitycznych zastosowanych do uzyskania danych oraz walidację tych metod. Wytyczne CPMP–ICH: „Stability testing guidelines: stability testing of new drug substances and products”, „Sta- bility testing: photostability testing of new drug substances and products”, „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of analytical procedures: methodology”, „On stability testing for a type II variation to a marketing authorisation”, „Evaluation of stability data”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”. Wytyczna CPMP: „On stability testing of existing active substances and related finished products”. 3.2.P. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.1. Opis i skład produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się opis produktu leczniczego i jego skład. Podane informacje zawierają, w szczególności: 1) opis postaci farmaceutycznej. W przypadku produktu leczniczego dostarczanego wraz z rozpuszczalnika- mi, służącymi do jego rekonstytucji, przedstawia się informacje na temat rozpuszczalników w oddzielnej części P, jeżeli to właściwe; 2) skład – wykaz i ilości wszystkich składników postaci farmaceutycznej oraz ich ilość w jednostce dawkowa- nia wraz z wszelkimi ewentualnymi nadmiarami, funkcję składników oraz odwołanie do wymagań jakoś- ciowych dla nich, w szczególności do monografii farmakopealnych, takich jak zawarte w Farmakopei Eu- ropejskiej lub jej tłumaczeniu na język polski zawartym w Farmakopei Polskiej; jeżeli Farmakopea Euro- pejska nie zawiera monografii, wymagania określają Farmakopea Polska lub odpowiednie farmakopee uznawane w państwach członkowskich lub specyfikacje wytwórcy; 3) opis załączonych rozpuszczalników; 4) rodzaj opakowania bezpośredniego i systemu jego zamknięcia, zastosowanego do danej postaci farmaceu- tycznej oraz towarzyszącego jej rozpuszczalnika, jeżeli dotyczy. Wytyczne CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Bio- technological/ Biological Products”. 3.2.P.2. Badania rozwojowe nad produktem leczniczym (nazwa, postać farmaceutyczna) Punkt dotyczący opracowywania produktu leczniczego zawiera informacje na temat badań rozwojowych prze- prowadzonych w celu ustalenia, czy postać farmaceutyczna, skład, proces wytwarzania, opakowanie bezpo- średnie i system jego zamknięcia, właściwości mikrobiologiczne i instrukcje stosowania są odpowiednie do celu podanego we wniosku. Opisane tu badania różnią się od rutynowych badań kontrolnych przeprowadza- nych zgodnie ze specyfikacjami. Dodatkowo w tym punkcie określa się i opisuje parametry krytyczne, doty- czące składu i procesu, które mogą wpłynąć na odtwarzalność serii, działanie i jakość produktu leczniczego. Dane podstawowe i wyniki określonych badań lub dane z opublikowanego piśmiennictwa mogą być włączone do tego punktu lub do niego załączone. W tym punkcie można zamieścić odniesienia do dodatkowych danych podstawowych w odpowiednich nieklinicznych lub klinicznych częściach wniosku. Wytyczne CPMP–ICH: „On development pharmaceutics”, „Annex to Development Pharmaceutics – Decision Trees for Selection of Sterilisation methods”, „Development Pharmaceutics for Biotechnological and Biologi- cal Products – Annex to NfG on Development Pharmaceutics”. Wytyczne CPMP: „On investigation of bioavailability and bioequivalence”. 3.2.P.2.1. Składniki produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1.1. Substancja czynna (nazwa, postać farmaceutyczna) Omawia się zgodność substancji czynnych z substancjami pomocniczymi wymienionymi w pkt 3.2.P.1. Dodat- kowo omawia się kluczowe parametry fizykochemiczne, w szczególności zawartość wody, rozpuszczalność, rozkład wielkości cząstek, postać polimorficzną lub postać w stanie stałym substancji czynnej, które mogą wpłynąć na działanie produktu leczniczego. W przypadku produktów leczniczych złożonych omawia się wzajemną zgodność substancji czynnych. 3.2.P.2.1.2. Substancje pomocnicze (nazwa, postać farmaceutyczna) Omawia się dobór substancji pomocniczych wymienionych w pkt 3.2.P.1, ich stężenie, ich właściwości, które mogą wpłynąć na działanie produktu leczniczego, w powiązaniu z funkcją każdej z tych substancji. Wytyczna CPMP: „Excipients in the Dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product”. 3.2.P.2.2. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2.1. Badania rozwojowe dotyczące składu i postaci farmaceutycznej (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się krótkie podsumowanie, opisujące opracowywanie produktu leczniczego, z uwzględnieniem proponowanej drogi podania i stosowania. Omawia się różnice pomiędzy przyszłym produktem leczniczym, zastosowanym w badaniach klinicznych, a produktem leczniczym opisanym w pkt 3.2.P.1. Jeżeli ma to zasto- sowanie, omawia się wyniki badań porównawczych in vitro, w szczególności badań uwalniania substancji czynnej, lub in vivo, w szczególności badań biorównoważności. 3.2.P.2.2.2. Nadmiary (nazwa, postać farmaceutyczna) Uzasadnia się wszelkie nadmiary zastosowane w składach opisanych w pkt 3.2.P.1. 3.2.P.2.2.3. Właściwości fizykochemiczne i biologiczne (nazwa, postać farmaceutyczna) Omawia się parametry istotne dla działania produktu leczniczego, takie jak pH, siłę jonową, uwalnianie sub- stancji czynnej, redyspersję, rekonstytucję, rozkład wielkości cząstek, agregację, polimorfizm, właściwości reologiczne, aktywność biologiczną lub moc oraz aktywność immunologiczną. 3.2.P.2.3. Badania rozwojowe dotyczące procesu wytwarzania (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się wyjaśnienia na temat doboru i optymalizacji procesu wytwarzania, opisanego w pkt 3.2.P.3.3, a w szczególności w odniesieniu do jego aspektów krytycznych. Jeżeli jest to właściwe, opisuje się metodę wyjaławiania i uzasadnia ją. Omawia się różnice pomiędzy procesami wytwarzania, stosowanymi do produkcji serii, przeznaczonych do badań klinicznych, a procesem opisanym w pkt 3.2.P.3.3, które mogą wpłynąć na działanie produktu leczniczego. Wytyczna CPMP–ICH: „Comparability of medicinal products containing biotechnology–derived proteins as active drug substance”. 3.2.P.2.4. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna) Omawia się przydatność systemu zamknięcia opakowania bezpośredniego, opisanego w pkt 3.2.P.7, wykorzysty- wanego podczas przechowywania, transportu i stosowania produktu leczniczego. W omówieniu tym uwzględnia się, w szczególności dobór materiałów, ochronę przed wilgocią i światłem, zgodność składników opakowania z postacią farmaceutyczną, w tym sorpcję do pojemnika i wymywanie z pojemnika, bezpieczeństwo materiałów wchodzących w skład opakowania, a także funkcjonowanie, w szczególności powtarzalność dostarczanej dawki z urządzenia dozującego, jeżeli przedstawia się je jako część produktu leczniczego. 3.2.P.2.5. Charakterystyka mikrobiologiczna (nazwa, postać farmaceutyczna) Jeżeli ma to zastosowanie, podaje się charakterystykę mikrobiologiczną postaci farmaceutycznej, w tym na przy- kład podaje się uzasadnienie niewykonywania badań mikrobiologicznych dla produktów niejałowych oraz, w produktach zawierających środki konserwujące, dobór i skuteczność ochrony przeciwdrobnoustrojowej. W przypadku produktów jałowych omawia się szczelność systemu zamknięcia opakowania bezpośredniego pod kątem zabezpieczenia przed zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi. Wytyczna CPMP: „Guideline on the use of antioxidants and preservatives in medicinal products”. 3.2.P.2.6. Zgodność (nazwa, postać farmaceutyczna) Omawia się zgodność produktu leczniczego z rozpuszczalnikami i urządzeniami dozującymi, w szczególności wytrącanie się substancji czynnej z roztworu, sorpcję na urządzeniach do wstrzykiwania i trwałość, aby zapewnić odpowiednią i uzasadnioną informację podaną na etykietach. 3.2.P.3. Wytwarzanie (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.1. Wytwórcy (nazwa, postać farmaceutyczna) Podaje się nazwę, adres i zakres odpowiedzialności każdego wytwórcy, w tym wytwórców kontraktowych, oraz każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w wytwarzaniu i procesie kontroli. Wytyczna CPMP: „On Manufacture of the finished dosage form”. 3.2.P.3.2. Skład serii (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się skład serii, obejmujący wykaz wszystkich składników postaci farmaceutycznej, wykorzystywa- nych w procesie wytwarzania, ich ilości na podstawową serię, łącznie z nadmiarami, a także odnośniki do wyma- gań jakościowych dla nich. Wytyczna CPMP: „On Manufacture of the finished dosage form”. 3.2.P.3.3. Opis procesu wytwarzania i jego kontroli (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się schemat blokowy, podający etapy procesu i wskazujący, na których etapach materiały są wpro- wadzane do procesu. Wskazuje się etapy krytyczne i punkty, w których są przeprowadzane kontrole procesu, badania produktów pośrednich lub kontrole produktu końcowego. Przedstawia się także opis procesu wytwarzania, w tym pakowania, z uwzględnieniem kolejności podejmowa- nych kroków, oraz skalę produkcji. Nowe procesy lub technologie oraz operacje w procesie pakowania, które bezpośrednio wpływają na jakość produktu leczniczego, opisuje się bardziej szczegółowo. Wyposażenie produk- cyjne identyfikuje się co najmniej według typu (takie jak mieszalnik bębnowy, homogenizator wbudowany w li- nię) oraz pojemności roboczej, jeżeli jest to właściwe. W przypadku opisu etapów procesu wskazuje się odpowiednie parametry, takie jak czas, temperatura lub pH. Związane z tym wartości liczbowe mogą być przedstawione jako spodziewany zakres. Zakresy liczbowe dla eta- pów krytycznych uzasadnia się w pkt 3.2.P.3.4. W niektórych przypadkach podaje się opis warunków otoczenia, takich jak niska wilgotność dla produktu musującego. Uzasadnia się propozycje powtórnego przetwarzania materiałów. Podaje się odniesienia do wszelkich danych, stanowiących podstawę dla takiego uzasadnienia, lub podaje się te dane w niniejszym punkcie. Ponadto, w przypadku Biotech stosuje się odpowiednio pkt 3.2.A.1 dla pomieszczeń, jeżeli ma to zastosowanie. Wytyczna CPMP: „On Manufacture of the finished dosage form”. 3.2.P.3.4. Kontrole etapów krytycznych i produktów pośrednich (nazwa, postać farmaceutyczna) Etapy krytyczne: przedstawia się wykonywane badania i kryteria akceptacji wraz z uzasadnieniem i podaniem danych doświadczalnych na krytycznych etapach procesu wytwarzania, wskazanych w pkt 3.2.P.3.3, dla zapew- nienia kontrolowanego przebie procesu. Produkty pośrednie: przedstawia się informacje na temat jakości i kontroli produktów pośrednich, izolowanych w przebiegu procesu. Wytyczne CPMP–ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of analytical procedures: methodology”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products”. Wytyczna CPMP: „On Manufacture of the finished dosage form”. 3.2.P.3.5. Walidacja i ocena procesu (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się opis, dokumentację i wyniki walidacji oraz ocenę etapów krytycznych lub krytycznych oznaczeń analitycznych, stosowanych w procesie wytwarzania, w szczególności walidację procesu wyjaławiania, lub asep- tycznego postępowania lub napełniania. W razie potrzeby w pkt 3.2.A.2 przedstawia się ocenę bezpieczeństwa wirusologicznego. Wytyczna CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”. Wytyczna CPMP: „On Manufacture of the finished dosage form”, „Process validation”, „Parametric Release”. 3.2.P.4. Kontrola substancji pomocniczych (nazwa, postać farmaceutyczna) Wytyczne CPMP: „Excipients in the Dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product”, „Guideline on the use of antioxidants and preservatives in medicinal products”. 3.2.P.4.1. Specyfikacje (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się specyfikacje dla substancji pomocniczych. Wytyczne CPMP–ICH: „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Bio- technological/Biological Products”. 3.2.P.4.2. Metody analityczne (nazwa, postać farmaceutyczna) Jeżeli jest to właściwe, przedstawia się metody analityczne wykorzystywane do badania substancji pomocniczych. Wytyczne CPMP–ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Specifications Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”. 3.2.P.4.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, postać farmaceutyczna) Jeżeli jest to właściwe, przedstawia się informacje na temat walidacji metod analitycznych, stosowanych do ba- dania substancji pomocniczych, łącznie z danymi doświadczalnymi. Wytyczne CPMP–ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of analyti- cal procedures: methodology”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products”. 3.2.P.4.4. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, postać farmaceutyczna) Jeżeli ma to zastosowanie, przedstawia się uzasadnienie proponowanych specyfikacji dla substancji pomocniczych. Wytyczne CPMP–ICH: „Impurities: residual solvents”, „Specifications Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”. 3.2.P.4.5. Substancje pomocnicze pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego (nazwa, postać farmaceutyczna) W przypadku substancji pomocniczych pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego przedstawia się informacje na temat przypadkowych zanieczyszczeń, w szczególności źródła pochodzenia, specyfikacje, opis wykonywanych badań, dane na temat bezpieczeństwa wirusologicznego; szczegóły w pkt 3.2.A.2. Wytyczne CPMP–ICH: „Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnologi- cal/Biological Products”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Bio- logical Products”. Wytyczna CPMP/CVMP: „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform En- cephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products”. 3.2.P.4.6. Nowe substancje pomocnicze (nazwa, postać farmaceutyczna) W przypadku substancji pomocniczych stosowanych po raz pierwszy w produkcie leczniczym lub podawanych nową drogą, przedstawia się pełne i szczegółowe dane na temat wytwarzania, charakterystyki i kontroli, z odwo- łaniem się do danych na temat bezpieczeństwa nieklinicznego i klinicznego, zgodnie ze schematem przyjętym dla substancji czynnej; szczegóły w pkt 3.2.A.3. Wytyczna CPMP: „On development pharmaceutics”. 3.2.P.5. Kontrola produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) Wytyczna CPMP: „Specifications and Control Tests on the finished product”. 3.2.P.5.1. Specyfikacje (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się specyfikacje produktu leczniczego. Wytyczne CPMP–ICH: „Impurities in new drug products”, „Specifications Test Procedures and Acceptance Cri- teria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications – Test Procedu- res and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”. 3.2.P.5.2. Metody analityczne (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się metody analityczne stosowane do badania produktu leczniczego. Wytyczne CPMP–ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Specifications Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”. 3.2.P.5.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się informacje na temat walidacji metod analitycznych stosowanych do badania produktu leczniczego, łącznie z danymi doświadczalnymi. Wytyczne CPMP–ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of analyti- cal procedures: methodology”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products”. 3.2.P.5.4. Badania serii (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się opis serii i wyniki badań serii. Wytyczne CPMP–ICH: „Impurities in new drug products”, „Impurities: residual solvents”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”. 3.2.P.5.5. Charakterystyka zanieczyszczeń (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeń, których nie przedstawiono w pkt 3.2.S.3.2. Wytyczne CPMP–ICH: „Impurities in new drug products”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Tes- ting of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications –Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”. 3.2.P.5.6. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się uzasadnienie proponowanych specyfikacji produktu leczniczego. Wytyczne CPMP–ICH: „Impurities in new drug products”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Tes- ting of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”. 3.2.P.6. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się informacje na temat wzorców lub materiałów odniesienia, wykorzystywanych do badania pro- duktu leczniczego, jeżeli nie zostały przedstawione w pkt 3.2.S.5. Wytyczne CPMP–ICH: „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”. 3.2.P.7. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się opis opakowań bezpośrednich i systemów ich zamknięcia, łącznie z wyszczególnieniem mate- riałów, z których jest wykonany każdy element tych opakowań, wraz ze specyfikacjami dla wymienionych materiałów. Specyfikacja obejmuje opis i identyfikację oraz wymiary krytyczne z rysunkami, jeżeli ma to zasto- sowanie. Podaje się metody nieopisane w Farmakopei Europejskiej lub jej tłumaczeniu na język polski zawar- tym w Farmakopei Polskiej; jeżeli Farmakopea Europejska nie zawiera odpowiednich monografii i rozdziałów ogólnych, zastosowanie mają Farmakopea Polska lub odpowiednia farmakopea uznana w państwie członkow- skim wraz z ich walidacją, jeżeli ma to zastosowanie. W przypadku składników opakowania zewnętrznego niepełniących funkcji, w szczególności takich, które nie zapewniają dodatkowej ochrony, przedstawia się wyłącznie zwięzły opis. W przypadku składników opakowania zewnętrznego pełniących dodatkową funkcję przedstawia się szczegółowe informacje. Informacje dotyczące przydatności opakowań i systemów ich zamknięcia zamieszcza się w pkt 3.2.P.2. Wytyczna CPMP: „Plastic Primary Packaging Materials”. 3.2.P.8. Trwałość (nazwa, postać farmaceutyczna) Wytyczna CPMP: „On reduced stability testing – bracketing and matrixing”. 3.2.P.8.1. Podsumowanie danych na temat trwałości i wnioski (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się podsumowanie dotyczące typu przeprowadzonych badań, zastosowanych schematów oraz wyni- ków badań. Podsumowanie takie zawiera, w szczególności wnioski dotyczące warunków przechowywania i okresu ważności oraz, jeżeli dotyczy, warunków przechowywania i okresu ważności podczas użytkowania. Wytyczne CPMP–ICH: „Stability testing guidelines: stability testing of new drug substances and products”, „Stabi- lity testing: photostability testing of new drug substances and products”, „Impurities in new drug products”, „Quali- ty of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”. Wytyczne CPMP: „On stability testing of existing active substances and related finished products”, „On maxi- mum shelf–life for sterile products for human use after first opening or following reconstitution”, „On the decla- ration of storage conditions for medicinal products in the products particulars and for active substances”, „In–use stability testing of human medicinal products”. 3.2.P.8.2. Protokół badań trwałości po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz zobowiązanie dotyczące trwałości (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się protokół badań trwałości po dopuszczeniu do obrotu oraz zobowiązanie dotyczące trwałości. Wytyczne CPMP–ICH: „Stability testing guidelines: stability testing of new drug substances and products”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products”. Wytyczna CPMP: „On stability testing of existing active substances and related finished products”. 3.2.P.8.3. Dane na temat trwałości (nazwa, postać farmaceutyczna) Wyniki badań trwałości przedstawia się w odpowiedniej formie: tabelarycznej, graficznej lub opisowej. Podaje się informacje na temat metod analitycznych, zastosowanych do uzyskania danych oraz walidację tych metod. Informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeń są zamieszczone w pkt 3.2.P.5.5. Wytyczne CPMP–ICH: „Stability testing guidelines: stability testing of new drug substances and products”, „Sta- bility testing: photostability testing of new drug substances and products”, „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of analytical procedures: methodology”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”. Wytyczne CPMP: „On stability testing of existing active substances and related finished products”, „In–use sta- bility testing of human medicinal products”. 3.2.A. Załączniki 3.2.A.1. Pomieszczenia i wyposażenie produkcyjne (nazwa, wytwórca) Biotech: Przedstawia się schemat przebiegu procesu wytwarzania, uwzględniający drogi przepływu surowców, personelu, odpadów i produktów pośrednich w obrębie obszarów produkcyjnych i poza nimi. Przedstawia się również infor- macje na temat przylegających obszarów lub pomieszczeń, które mogłyby mieć znaczenie dla zapewnienia utrzy- mania produktu we właściwym stanie. Przedstawia się informacje na temat wszystkich produktów leczniczych będących w trakcie opracowywania lub dopuszczonych do obrotu, które wytwarza się i którymi obraca się na tym samym obszarze, na którym wytwarza się i obraca się produktem leczniczym wnioskodawcy. Przedstawia się skrócony opis urządzeń wchodzących w bezpośredni kontakt z produktem leczniczym i ich zastoso- wania, w tym urządzeń przeznaczonych do jednego zastosowania lub wielu zastosowań. Opis ten zawiera, jeżeli ma to zastosowanie, informacje na temat przygotowania, czyszczenia, wyjaławiania i przechowywania określonych urządzeń i materiałów. Przedstawia się informacje o procedurach, w szczególności czyszczenia i planowania produkcji, o oraz cechach konstrukcyjnych zakładu, w tym o klasyfikacji poszczególnych przestrzeni, w celu zapobieżenia zanieczyszcze- niom lub zanieczyszczeniom krzyżowym obszarów i urządzeń, gdzie przeprowadza się operacje związane z przy- gotowaniem banków komórek i wytwarzaniem produktu leczniczego. 3.2.A.2. Ocena bezpieczeństwa pod kątem przypadkowych zanieczyszczeń (nazwa, postać farmaceutyczna, wytwórca) Przedstawia się informacje oceniające ryzyko ewentualnego zanieczyszczenia czynnikami przypadkowymi. 1. Dla przypadkowych zanieczyszczeń innych niż wirusy Przedstawia się szczegółowe informacje na temat unikania i kontroli przypadkowych zanieczyszczeń innych niż wirusy, w tym czynników wywołujących zwierzęce gąbczaste encefalopatie, bakterii, mykoplazm, grzybów. Informacje te obejmują, w szczególności certyfikację lub badanie surowców i substancji pomocniczych oraz kontrolę procesu wytwarzania, w sposób właściwy dla materiału, procesu i czynnika. Wytyczne CPMP–ICH: „Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnolo- gical Biological Products”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biolo- gical Products”. Wytyczna CPMP: „Minimizing the Risk of Transmitting animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products”. 2. Dla przypadkowych zanieczyszczeń wirusami Przedstawia się szczegółowe informacje z badań nad bezpieczeństwem wirusologicznym. Powinny one wykazać, że materiały wykorzystane do produkcji są uważane za bezpieczne oraz, że rozwiązania zastosowane w celu przebadania, oceny i wyeliminowania potencjalnego ryzyka podczas wytwarzania są właściwe. Wytyczne CPMP–ICH: „Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/ Biological Products”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”. Wytyczna CPMP: „Virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses”. – materiały pochodzenia biologicznego Przedstawia się zasadnicze informacje dotyczące oceny bezpieczeństwa wirusologicznego materiałów po- chodzenia zwierzęcego lub ludzkiego, w szczególności płynów biologicznych, tkanek, narządów, linii ko- mórkowych, zgodnie z informacjami podanymi w pkt 3.2.S.2.3 i 3.2.P.4.5. W przypadku linii komórkowych przedstawia się informacje na temat doboru, badania i oceny bezpieczeństwa pod kątem ewentualnego za- nieczyszczenia komórek wirusami oraz na temat kwalifikacji wirusologicznej banków komórek, zgodnie z informacjami podanymi w pkt 3.2.S.2.3. – badania podczas odpowiednich etapów procesu wytwarzania Uzasadnia się dobór badań wirusologicznych, które przeprowadza się w trakcie procesu wytwarzania, w szczególności badań materiału komórkowego, produktu pośredniego lub badań skuteczności usuwania wirusów. Podaje się rodzaj badania, jego czułość i specyficzność, jeżeli dotyczy, jak też częstość wykony- wania. Przedstawia się wyniki badań potwierdzających, że na odpowiednim etapie procesu wytwarzania produkt leczniczy jest wolny od zanieczyszczeń wirusami, zgodnie z informacjami podanymi w pkt 3.2.S.2.4 i 3.2.P.3.4. – badania wirusologiczne produktu pośredniego Zgodnie z wytycznymi Q5A i Q6B przedstawia się wyniki badań wirusologicznych produktu pośredniego; – badania skuteczności usuwania wirusów Zgodnie z wytycznymi Q5A podaje się uzasadnienie i plan działań mających na celu dokonanie oceny sku- teczności usuwania wirusów oraz wyniki i ocenę badań nad usuwaniem wirusów. Podaje się dane wykazu- jące prawidłowość modelu prowadzonego na małą skalę w porównaniu do procesu prowadzonego na skalę przemysłową; uzasadnia się prawidłowość wyboru procedur inaktywacji i usuwania wirusów z urządzeń produkcyjnych i z materiałów; wymienia się etapy procesu wytwarzania, na których można przeprowadzić usuwanie lub inaktywację wirusów –zgodnie z informacjami podanymi w pkt 3.2.S.2.5 i 3.2.P.3.5. Wytyczne CPMP–ICH: „Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/ Biological Products”, „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”. Wytyczna CPMP: „Virus Validation Studies: the Design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses”. 3.2.A.3. Substancje pomocnicze 3.2.R. Informacje regionalne Dla Rzeczypospolitej Polskiej Wszelkie dodatkowe informacje na temat substancji czynnych i produktu leczniczego, charakterystyczne dla da- nego regionu, przedstawia się w części R wniosku. Wnioskodawcy powinni zapoznać się z właściwymi wytycz- nymi regionalnymi i wytycznymi uprawnionych organów w celu uzyskania dodatkowych wskazówek. 1. Plan walidacji procesu wytwarzania produktu leczniczego Wytyczna CPMP–ICH: „Note for Guidance on Process Validation” (CPMP/QWP/848/96, EMA/CVMP/598/99). 2. Wyrób medyczny dołączany do produktu leczniczego 3. Certyfikaty zgodności 4. Produkty lecznicze zawierające materiały pochodzenia zwierzęcego i ludzkiego bądź też produkty lecznicze, w których procesie wytwarzania stosuje się takie materiały Zgodność z załącznikiem I do dyrektywy 2001/83/WE część I Moduł 3.2 pkt 9 W przypadku gdy w części dotyczącej jakości załączone są dane naukowe potwierdzające tę zgodność, dane te weryfikuje się w ogólnym podsumowaniu jakości (Moduł 2.3.). Do każdego wniosku załącza się wypełnioną tabelę A dotyczącą materiałów pochodzących od zwierząt, których dotyczą „Note for Guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via medicinal products”. Zamieszcza się certyfikaty zgodności z Farmakopeą Europejską w zakresie TSE, jeżeli są dostępne. W przypadku materiałów pochodzenia zwierzęcego innych niż wymienione w „Note for Guidance on Minimi- sing the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products” wypełnia się tabelę B „Inne materiały pochodzące od zwierząt”. Jeżeli wniosek dotyczy produktu leczniczego, który zawiera lub wykorzystuje w procesie wytwarzania materiały pochodzenia ludzkiego, wypełnia się tabelę C „Albuminy lub tkanki pochodzące od ludzi”. Tabela A: Materiały pochodzące od zwierząt, których dotyczą wytyczne „Note for Guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via medicinal products” Produkt leczniczy: (nazwa handlowa/INN) Wnioskodawca: Nazwa materiału Nazwa i adres wytwórcy Gatunki i tkanka, z której otrzymano materiał Pochodzenie zwierząt (państwa) Jeżeli jest dostępny certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską w zakresie TSE, podaje się numer, datę wydania oraz załącza się jego kopię Substancja czynna Substancja pomocnicza Odczynnik/składnik podłoża hodowlanego wykorzystany w wytwarzaniu rutynowym Zastosowanie materiału Odczynnik/składnik podłoża hodowlanego wykorzystany do tworzenia macierzystych banków komórek Odczynnik/składnik podłoża hodowlanego wykorzystany do tworzenia roboczych banków komórek Materiał wyjściowy do wytwarzania substancji czynnych Materiał wyjściowy do wytwarzania substancji pomocniczych Inne, podać szczegóły Data wypełnienia tabeli Podpis i pieczęć wnioskodawcy Tabela B: Inne materiały pochodzące od zwierząt Produkt leczniczy: (nazwa handlowa/INN) Wnioskodawca: Nazwa materiału Nazwa i adres wytwórcy Gatunki i tkanka, z której otrzymano materiał Pochodzenie zwierząt (państwo/a) Substancja czynna Odczynnik/składnik podłoża hodowlanego wykorzystany w wytwarzaniu rutynowym Odczynnik/składnik podłoża hodowlanego wykorzystany do tworzenia macierzystych banków komórek Zastosowanie materiału Odczynnik/składnik podłoża hodowlanego wykorzystany do tworzenia roboczych banków komórek Materiał wyjściowy do wytwarzania substancji czynnych Substancja pomocnicza Materiał wyjściowy do wytwarzania substancji pomocniczej Inne, podać szczegóły Data wypełnienia tabeli Podpis i pieczęć wnioskodawcy Tabela C: Albumina i inne materiały pochodzące z tkanek ludzkich Produkt leczniczy: (nazwa handlowa/INN) Wnioskodawca: Nazwa materiału Dostawca Tkanka, z której pochodzi materiał Kraj oddania materiału Czy materiał posiada pozwolenie na dopuszczenie do obrotu? Jeżeli tak, podaje się kraje i numery pozwoleń Substancja czynna Substancja pomocnicza Zastosowanie materiału Odczynnik/składnik podłoża hodowlanego Inne, podać szczegóły Data wypełnienia tabeli Podpis i pieczęć wnioskodawcy 3.3. Piśmiennictwo Przedstawia się źródła piśmiennictwa, do których się odwoływano. Aneks do Modułu 3 A – Wykaz wytycznych dotyczących jakości, do których się odwoływano Odwołania do wytycznych dotyczących jakości przedstawia się, aby ułatwić wnioskodawcom opracowanie che- micznej, farmaceutycznej i biologicznej części wniosku. Wnioskodawcy ponoszą odpowiedzialność za uwzględ- nienie wszelkich istotnych przepisów prawnych i wytycznych podczas przygotowywania każdej z części ich doku- mentacji. Niżej wymienione wytyczne są dostępne na stronie EMA lub w tomie 3A dokumentu „Rules governing medicinal products in the European Union” – Eudralex, dostępnego na stronie Komisji Europejskiej. Wykaz wytycznych podlega regularnym uaktualnieniom, dlatego wnioskodawcom zaleca się sprawdzanie strony EMA w celu uzyskania najnowszych wersji lub aneksów do wytycznych. Wytyczne ogólne Tytuł dokumentu Validation of analytical methods: definitions and terminology (Q2A) Validation of analytical procedures methodology (Q2B) Note for guidance on development pharmaceutics Dry Powder Inhalers Annex to development pharmaceutics – Decision trees for selection of sterilisation methods Investigation on chiral active substances Note for Guidance on radiopharmaceuticals Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions A: In the product information of Medicinal Products and B: for Active Substances Revision of the Guideline on Excipients in the Package Leaflet Wytyczne dotyczące substancji czynnej Tytuł dokumentu Chemistry of the active substances (Oct 91) Note for Guidance on the Chemistry of new active substances Appendix to the Note for Guidance on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of schizophrenia – methodology of clinical trials concerning the development of depot preparations of approved medicinal products in schizophrenia Numer/ wersja CPMP/ICH/381/95 CPMP/ICH/281/95 CPMP/QWP/155/96 CPMP/QWP/158/96 CPMP/QWP/054/98 3CC29a Revision 1993 3AQ20a Revision w 1990 CPMP/EWP/QWP/1401/98 CPMP/QWP/609/96 rev. 1 CPMP/463/00* Numer/wersja 3 AQ5a Revision 1987 CPMP/QWP/130/96 rev 1* CPMP/EWP/49/01 Guideline on Control of impurities of pharmacopoeial substances: Compliance with the European Pharmacopoeia general monograph „Substances for pharmaceutical use” and general chapter „Control of Impurities in substances for pharmaceutical use” Stability testing: photostability testing of new drug substances and products (Q1B) Note for Guidance on impurities testing: Impurities in new drug substances (revision of CPMP/ICH/142/95) (Q3A) Impurities: residual solvents (Q3C) CPMP/QWP/1529/04* CPMP/ICH/279/95 CPMP/ICH/2737/99 CPMP/ICH/283/95 Maintenance of document for Guidance on Impurities: residual solvents (Q3C) CPMP/ICH/1507/02 Maintenance of Note for Guidance on Impurities: Residual solvents. PDE for tetrahydrofuran (THF) and N–methylpyrrolidone (NMP) (Q3C (M)) CPMP/ICH/1940/00 Note for Guidance and specifications – Test Procedure and acceptance criteria CPMP/ICH/367/96 for new drug substances and new drug products – Chemical substances (Q6A) Note for Guidance on stability testing of new drug substances and products (Q1A) CPMP/ICH/2736/99 Note for Guidance on bracketing and matrixing designs for stability testing of drug substances and drug products (Q1D) – replaces CPMP/QWP/157/96 CPMP/ICH/4104/00 Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products CPMP/QWP/122/02 rev 1* Note for Guidance on summary of requirements for active substances in part II of the dossier Guideline on Active Substance Master File Procedure Wytyczne dotyczące produktów leczniczych Tytuł dokumentu Limitations to the use of ethylene oxide in the manufacture of medicinal products The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products Plastic primary packaging materials Guideline on the use of antioxidants andpreservatives in medicinal products Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product Stability testing: photostability testing of new drug substances and products (Q1B) Stability testing requirements for new dosage forms (Q1C) Impurities in new drug products (Q3B (R)) Impurities: residual solvents (Q3C) CPMP/QWP/297/97 CPMP/QWP/227/02* Numer/wersja CPMP/QWP/2845/00 3AQ4a Revision 1991 3AQ10a Revision February 1994 CPMP/QWP/115/95 3AQ91 Revision February 1994 CPMP/ICH/279/95 CPMP/ICH/280/95 CPMP/ICH/2738/99 CPMP/ICH/283/95 Maintenance of document for Guidance on Impurities: residual solvents (Q3C) CPMP/ICH/1507/02 Note for Guidance and specifications – Test procedure and acceptance criteria CPMP/ICH/367/96 for new drug substances and new drug products – Chemical substances (Q6A) Revision of Note for Guidance on stability testing: Stability testing of new active substance and medicinal products (Q1A (R)) Note for Guidance on manufacture of the finished dosage form Note for Guidance on maximum shelf–life of sterile products for human use after first opening or following reconstitution Guidance on stability of established active ingredients and finished products Note for Guidance on stability testing for a type II variation to a marketing authorisation Note for Guidance on the declaration of storage conditions for medicinal products in the products particulars CPMP/ICH/2736/99 CPMP/QWP/486/95 CPMP/QWP/159/96 CPMP/QWP/556/96 CPMP/QWP/576/95 CPMP/QWP/609/96 Note for Guidance on quality of modified release products: A. Oral dosage forms, B. Transdermal dosage forms Section I (Quality) Note for Guidance on process validation Note for Guidance on in–use stability testing of human medicinal products Note fur Guidance on start of shelf–life of the finished dosage form Note for Guidance on parametric release Note for guidance on Quality of water for pharmaceutical use Guideline on Medicinal Gases – Pharmaceutical Documentation Note for Guidance on Requirements for pharmaceutical documentation for pressurized metered dose inhalation products Note for Guidance on the use of Near Infrared Spectroscopy by the pharmaceutical industry and the data requirements for new submissions and variations Evaluation of stability data (Q1E) Stability data package for registration: climatic Zones III and IV (Q1F) CPMP/QWP/604/96 CPMP/QWP/848/96 EMEA/ CVMP/598/99 CPMP/QWP/2934/99 CPMP/QWP/072/96 CPMP/QWP/3015/99 CPMP/QWP/158/01 CPMP/QWP/1719/00 CPMP/QWP/2845/00 CPMP/QWP/3309/01 CPMP/ICH/420/02 CPMP/ICH/421/02 Note for Guidance on bracketing and matrixing designs for stability testing of drug substances and drug products (Q1D) – replaces CPMP/QWP/157/96 CPMP/ICH/4104/00 Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products B – CPMP/QWP/122/02 rev 1* Wykaz wytycznych dotyczących biotechnologii, do których się odwoływano Odwołania do wytycznych dotyczących jakości przedstawia się, aby ułatwić wnioskodawcom opracowanie chemicz- nej, farmaceutycznej i biologicznej części wniosku. Wnioskodawcy ponoszą odpowiedzialność za uwzględnienie wszelkich istotnych przepisów prawnych i wytycznych podczas przygotowywania każdej z części ich dokumentacji. Wykaz wytycznych należy każdorazowo aktualizować. Niżej wymienione wytyczne są dostępne na stronie EMA lub w tomie 3A dokumentu „Rules governing medicinal products in the European Union” – Eudralex, dostępnego na stronie Komisji Europejskiej. Wytyczne ogólne Tytuł dokumentu Production and quality control of medicinal products derived by recombinant DNA technology Production and quality control of cytokine products derived by biotechnological processes Production and quality control of monoclonal antibodies Numer/wersja 3AB1a, Revision December 1994 3AB3a Revision February 1990 3AB4a Revision December 1994 Use of transgenic animals in the manufacture of biological medicinal products for human use Tests on samples of biological origin Gene therapy product quality aspects in the production of vectors and genetically modified somatic cells Guideline on Comparability of MedicinalProducts containing Biotechnology– Derived Proteins as Active Substance: Quality issues Lactose prepared using calf rennet: risk assessment in relationship to bovine spongiform encephalopathies (BSE) 3AB7a Revision December 1994 3AB11a 3AB6a Revision December 1994 CPMP/BWP/3207/00/Rev 1* EMEA/CPMP/571/02 Final EU recommendations for the influenza vaccine composition for the season 2003/2004 Revised CPMP position statement on CJD and Plasma–derived and Urine– derived medicinal products Position Statement on West Nile Virus and Plasma–Derived Medicinal Products CPMP/BWP/6011/03 CPMP/BWP/2879/02 CPMP/BWP/3752/03* Guidance on the Description of composition ofpegylated (conjugated) proteins in the SPC Note for Guidance on the Warning on transmissible agents in SPCs and Package Leaflets for Plasma–Derived Medicinal Products EMA workshop on viral safety of plasma–derived medicinal products with particular focus on non–enveloped viruses; incl. Addendum representing the conclusions and recommendations of the BWP & BPWG Wytyczne dotyczące substancji czynnej i produktów leczniczych Tytuł dokumentu Note for Guidance on virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses Note for Guidance on allergen products Note for Guidance on harmonisation of requirements for influenza vaccines Cell Culture inactivated influenza vaccines – Annex to Note for Guidance on harmonisation of requirements for influenza vaccines Guideline on Dossier Structure and Content for Pandemic Influenza Vaccine Marketing Authorisation Application Points to consider on the development of live attenuated influenza vaccines Note for Guidance on pharmaceutical and biological aspects of combined vaccines Development pharmaceutics for biotechnological and biological products – Annex to Note for Guidance on development pharmaceutics (CPMP/ QWP/155/96) TSE Revision of Joint CPMP/CVMP Note for Guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products Note for Guidance on plasma–derived medicinal products Note for Guidance on Production and quality control of animal immunoglobulins and immunosera for human use Note for Guidance on specifications: test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products (Q6B) Note for Guidance on quality of biotechnological products: viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin (Q5A) Note for Guidance on quality of biotechnological products: analysis of the CPMP/BWP/3068/03* CPMP/BPWG/BWP/561/03* CPMP/BWP/BPWG/4080/00 CPMP/ BWP/BPWG/93/01 Numer/wersja CPMP/BWP/268/95 CPMP/BWP/243/96 CPMP/BWP/214/96 CPMP/BWP/2490/00 CPMP/VEG/4717/03* CPMP/BWP/2289/01 CPMP/BWP/477/97 CPMP/BWP/328/99 EMEA/410/01 rev. 2* CPMP/BWP/269/95, Revision 3 CPMP/BWP/2712/02 CPMP/ICH/365/96 CPMP/ICH/295/95 CPMP/ICH/139/95 expression construct in cell lines used for production of r-DNA derived protein products (Q5B) Note for Guidance on quality of biotechnological products: stability testing of biotechnological/biological products (Q5C) Note for Guidance on quality of biotechnological products: derivation and characterisation of Cell substrates used for production of biotechnological/ biological products (Q5D) Note for Guidance on the Quality, Preclinical and Clinical Aspects of Gene Transfer Medicinal Products CPMP/ICH/138/95 CPMP/ICH/294/95 CPMP/BWP/3088/99 Points to Consider on the Manufacture and Quality Control of Human Somatic Cell Therapy CPMP/BWP/41450/98 Points to Consider on the Reduction, Elimination or Substitution of Thiomersal in Vaccines Note for Guidance on the Use of bovine serum in the manufacture of human biological medicinal products Note for Guidance on Pharmaceutical aspects of the product information for human vaccines Position Statement on the Quality of water used in the production of vaccines for parenteral use CPMP/BWP/2517/00 CPMP/BWP/1793/02* CPMP/BWP/2758/02* CPMP/BWP/1571/02 rev. 1* Guideline on the Scientific Data Requirements for a Plasma Master File (PMF) CPMP/BWP/3794/03* Guideline on Requirements for Plasma Master File (PMF) Certification CPMP/BWP/4663/03* Vaccine Antigen Master File: Guideline on requirements for Vaccine Antigen Master File (VAMF) Certification Guideline on the scientific data requirements for a Vaccine Antigen Master File (VAMF) Development of Vaccinia Virus Based Vaccines against Smallpox Moduł 3. Jakość – produkt leczniczy roślinny CPMP/BWP/4548/03* CPMP/BWP/3734/03* EMEA/CPMP/1100/02 Informacje chemiczno-farmaceutyczne i biologiczne na temat substancji czynnych i produktów leczniczych roślinnych CTD – Moduł 3 – produkty lecznicze roślinne Zakres wytycznych 3.1. Spis treści Modułu 3 3.2. Dane zasadnicze 3.2.S. Substancja czynna (nazwa, wytwórca). W przypadku produktu leczniczego zawierającego więcej niż jedną substancję czynną informacje wymagane w części „S” podaje się w całości dla każdej z tych substancji. 3.2.S.1. Informacje ogólne (nazwa, wytwórca) 3.2.S.1.1. Nazewnictwo (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się informacje dotyczące nazewnictwa substancji roślinnej: 1) binominalną nazwę naukową rośliny (rodzaj, gatunek, odmiana i autor) oraz chemotyp (jeżeli dotyczy); 2) części roślin; 3) definicję substancji roślinnej; 4) inne nazwy (synonimy w innych farmakopeach); 5) kod laboratoryjny. Zamieszcza się informacje dotyczące nazewnictwa przetworu roślinnego: 1) binominalną nazwę naukową rośliny (rodzaj, gatunek, odmiana i autor) oraz chemotyp (jeżeli dotyczy); 2) części roślin; 3) definicję przetworu roślinnego; 4) stosunek ilości użytej substancji roślinnej do ilości otrzymanego przetworu roślinnego (Drug Extract Ratio (DER)); 5) rozpuszczalniki ekstrakcyjne; 6) inne nazwy (synonimy w innych farmakopeach); 7) kod laboratoryjny. 3.2.S.1.2 Struktura (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się informacje dotyczące substancji roślinnych i przetworów roślinnych, jeżeli dotyczy: 1) postać fizyczną; 2) opis składników o znanym działaniu terapeutycznym lub markerów (wzór cząsteczkowy, względna masa cząsteczkowa, wzór strukturalny uwzględniający względną i absolutną stereochemię, wzór cząsteczkowy i względna masa cząsteczkowa); 3) inne składniki. 3.2.S.1.3. Właściwości ogólne (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2. Wytwarzanie (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.1. Wytwórcy (nazwa, wytwórca) W przypadku substancji roślinnych Podaje się nazwę, adres i zakres odpowiedzialności każdego dostawcy, łącznie z wytwórcami kontraktowymi, oraz każde proponowane miejsce wytwarzania lub zakład biorący udział w wytwarzaniu i procesie kontroli sub- stancji roślinnej, jeżeli ma to zastosowanie. W przypadku przetworów roślinnych Podaje się nazwę, adres i zakres odpowiedzialności każdego wytwórcy, łącznie z wytwórcami kontraktowymi, oraz każde proponowane miejsce lub zakład, w których są prowadzone wytwarzanie i kontrola przetworu roślin- nego, jeżeli ma to zastosowanie. 3.2.S.2.2. Opis procesu wytwarzania (nazwa, wytwórca) W przypadku substancji roślinnych zamieszcza się informacje o procesie wytwarzania i zbioru roślin, w tym: 1) rejon geograficzny pochodzenia rośliny leczniczej; 2) warunki uprawy, zbioru, suszenia i przechowywania; 3) wielkość serii. W przypadku przetworów roślinnych zamieszcza się informacje dotyczące procesu wytwarzania przetworu roślinnego, w tym: 1) opis procesu wytwarzania (w tym schemat blokowy); 2) rozpuszczalniki, odczynniki; 3) etapy oczyszczania; 4) sposób standaryzacji; 5) wielkość serii. 3.2.S.2.3. Kontrola materiałów (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.4. Kontrole etapów krytycznych i produktów pośrednich (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.5. Walidacja lub ocena procesów (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.6. Badania rozwojowe procesu wytwarzania (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się krótkie podsumowanie opisujące opracowywanie substancji roślinnych i przetworów roślin- nych, z uwzględnieniem proponowanej drogi podania i stosowania. Omawia się skład fitochemiczny substancji roślinnych i przetworów roślinnych opisanych w pkt 3.2.S.1, w porównaniu do danych z piśmiennictwa, jeżeli ma to zastosowanie. 3.2.S.3. Charakterystyka (nazwa, wytwórca) 3.2.S.3.1. Opis struktury i innych cech charakterystycznych (nazwa, wytwórca) W przypadku substancji roślinnych zamieszcza się charakterystykę botaniczną, makroskopową, mikroskopową, fitochemiczną oraz informacje o aktywności biologicznej, jeżeli konieczne. W przypadku przetworów roślinnych zamieszcza się charakterystykę fitochemiczną, fizykochemiczną oraz infor- macje o aktywności biologicznej, jeżeli konieczne. 3.2.S.3.2. Zanieczyszczenia (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4. Kontrola substancji czynnej (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się dane dotyczące substancji roślinnych i przetworów roślinnych. 3.2.S.4.1. Specyfikacja (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.2. Metody analityczne (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.4. Badania serii (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.5. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, wytwórca) 3.2.S.5. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, wytwórca) 3.2.S.6. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7. Trwałość (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7.1. Podsumowanie danych na temat trwałości i wnioski (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7.2. Protokół badań trwałości po uzyskaniu zatwierdzenia i zobowiązanie dotyczące trwałości (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7.3. Dane na temat trwałości (nazwa, wytwórca) 3.2.P. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.1. Opis i skład produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2. Badania rozwojowe nad produktem leczniczym (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1. Skład produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1.1. Substancja czynna (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1.2. Substancje pomocnicze (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2.1. Badania rozwojowe dotyczące składu i postaci farmaceutycznej (nazwa, postać farmaceutyczna) W przypadku produktów leczniczych roślinnych zamieszcza się krótkie podsumowanie opisujące proces opraco- wywania roślinnego produktu leczniczego, z uwzględnieniem proponowanej drogi podania i stosowania. Omawia się skład fitochemiczny produktu leczniczego opisanego w pkt 3.2.P.1 w porównaniu do danych z piśmiennictwa, jeżeli ma to zastosowanie. 3.2.P.2.2.2. Nadmiary (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2.3. Właściwości fizykochemiczne i biologiczne (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.3. Badania rozwojowe dotyczące procesu wytwarzania (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.4. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.5. Charakterystyka mikrobiologiczna (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.6. Zgodność (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3. Wytwarzanie (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.1. Wytwórcy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.2. Skład serii (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.3. Opis procesu wytwarzania i jego kontroli (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.4. Kontrole etapów krytycznych i produktów pośrednich (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.5. Walidacja i ocena procesu (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4. Kontrola substancji pomocniczych (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.1. Specyfikacje (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.2. Metody analityczne (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, farmaceutyczna) 3.2.P.4.4. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.5. Substancje pomocnicze pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.6. Nowe substancje pomocnicze (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5. Kontrola produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.1. Specyfikacje (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.2. Metody badań analitycznych (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.4. Badania serii (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.5. Charakterystyka zanieczyszczeń (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.6. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.6. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.7. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8. Trwałość (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8.1. Podsumowanie danych na temat trwałości i wnioski (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8.2. Protokół badań trwałości po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz zobowiązanie dotyczące trwałości (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8.3. Dane na temat trwałości (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.R. Informacje regionalne Dla Rzeczypospolitej Polskiej Wszelkie dodatkowe informacje na temat substancji czynnych i produktu leczniczego, charakterystyczne dla da- nego regionu podaje się w części R wniosku. Wnioskodawcy powinni zapoznać się z właściwymi wytycznymi regionalnymi i wytycznymi uprawnionych organów w celu uzyskania dodatkowych wskazówek. 1. Plan walidacji procesu dla produktu leczniczego 2. Wyrób medyczny dołączany do produktu leczniczego 3. Certyfikaty zgodności 4. Produkty lecznicze zawierające materiały pochodzenia zwierzęcego i ludzkiego bądź też produkty lecznicze, w których procesie wytwarzania stosuje się takie materiały Zgodność z załącznikiem I do dyrektywy 2001/83/WE część I Moduł 3.2 pkt 9. 3.3. Piśmiennictwo Załącznik do Modułu 3 A. Wykaz wytycznych dotyczących jakości Wytyczne ogólne Wytyczne dotyczące substancji czynnej Wytyczne dotyczące produktu leczniczego B. Wykaz wytycznych dotyczących biotechnologii C. Wykaz wytycznych dotyczących roślinnego produktu leczniczego Tytuł dokumentu Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products Numer/wersja CPMP/QWP/2819/00EMEA/ CVMP/814/00 Note for Guidance on Specifications: Test procedures and Acceptance Criteria for Herbal Drugs, Herbal Drug Preparations and Herbal Medicinal Products Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use Moduł 4. Sprawozdania z badań nieklinicznych CPMP/QWP/2820/00EMEA/ CVMP/815/00 CPMP/QWP/158/01EMEA/ CVMP/115/01) Wytyczne przedstawiają uzgodniony format organizacyjny sprawozdań z badań nieklinicznych, zamieszczonych w CTD, przedstawiany organom regulacyjnym. Nie wskazują one rodzaju wymaganych badań, lecz odpowiedni format prezentacji uzyskanych danych nieklinicznych. Odpowiednia lokalizacja badań poszczególnych zwierząt jest zamieszczona w sprawozdaniu lub stanowi załącznik do niego. 4.1. Spis treści Modułu 4 Zamieszcza się spis treści, który stanowi wykaz wszystkich sprawozdań z badań nieklinicznych oraz przedstawia lokalizację każdego sprawozdania z badań w CTD. 4.2. Sprawozdania z badań Sprawozdania z badań przedstawia się w następującej kolejności: 4.2.1 Farmakologia 4.2.1.1 Farmakodynamika związana ze wskazaniami 4.2.1.2 Farmakodynamika niezwiązana ze wskazaniami 4.2.1.3 Farmakologia bezpieczeństwa 4.2.1.4 Farmakodynamiczne interakcje z innymi produktami leczniczymi 4.2.2 Farmakokinetyka 4.2.2.1 Metody analityczne i sprawozdania z walidacji (jeżeli dostępne są oddzielne sprawozdania) 4.2.2.2 Wchłanianie 4.2.2.3 Dystrybucja 4.2.2.4 Metabolizm 4.2.2.5 Wydalanie 4.2.2.6 Farmakokinetyczne interakcje z innymi produktami leczniczymi (niekliniczne) 4.2.2.7 Inne badania farmakokinetyczne 4.2.3 Toksykologia 4.2.3.1 Toksyczność po podaniu jednorazowym (w porządku według gatunku użytego zwierzęcia, drogi podania) 4.2.3.2 Toksyczność po podaniu wielokrotnym (w porządku według gatunku użytego zwierzęcia, drogi podania, czasu trwania, łącznie z oceną odpowiednich badań toksykokinetycznych) 4.2.3.3 Genotoksyczność 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 In vivo (łącznie z oceną odpowiednich badań toksykokinetycznych) 4.2.3.4 Rakotwórczość (łącznie z oceną odpowiednich badań toksykokinetycznych) 4.2.3.4.1 Badania długookresowe (w porządku według gatunku użytego zwierzęcia, z uwzględnieniem badań ustalania zakresu dawkowania, jeżeli badanie to nie mogło być odpowiednio wykonane w badaniach toksyczności po po- daniu wielokrotnym lub w badaniach farmakokinetycznych) 4.2.3.4.2 Badania krótkookresowe lub średniookresowe (z włączeniem badań zakresu dawkowania, jeżeli badanie to nie mogło być odpowiednio wykonane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym lub w badaniach farmako- kinetycznych) 4.2.3.4.3 Inne badania 4.2.3.5 Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa (z włączeniem badań zakresu dawkowania i odpowiednich badań toksykokinetycznych) (Jeżeli zastosowano zmodyfikowane modele badawcze, podtytuły przedstawianego tu omówienia również należy odpowiednio zmodyfikować.) 4.2.3.5.1 Płodność i wczesny rozwój zarodka 4.2.3.5.2 Rozwój zarodka i płodu 4.2.3.5.3 Rozwój przed- i pourodzeniowy, z uwzględnieniem stanu funkcjonalnego organizmu matek 4.2.3.5.4 Badania obejmujące podawanie produktu leczniczego potomstwu (zwierzęta młodociane) lub dalszą ocenę potomstwa 4.2.3.6 Tolerancja miejscowa 4.2.3.7 Inne badania toksyczności (jeżeli są dostępne) 4.2.3.7.1 Antygenowość 4.2.3.7.2 Immunotoksyczność 4.2.3.7.3 Badania mechanizmu działania (jeżeli nie były omawiane gdzie indziej) 4.2.3.7.4 Uzależnienie 4.2.3.7.5 Badania metabolitów 4.2.3.7.6 Badania zanieczyszczeń 4.2.3.7.7 Inne badania 4.3. Piśmiennictwo Załącznik do Modułu 4 Spis piśmiennictwa do wytycznych do badań nieklinicznych Piśmiennictwo do wytycznych UE podaje się w celu ułatwienia podmiotom odpowiedzialnym sporządzania części chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej wniosku. Obowiązkiem wnioskodawców jest dopilnowanie, aby wszystkie stosowne przepisy prawne i wytyczne były uwzględnione przy sporządzaniu każdej części dokumentacji. Przedstawione poniżej wytyczne są dostępne na stronie EMA http://www.ema.eu.int lub w tomie 3B opracowania „Rules governing medicinal products in the European Union” – Eudralex, dostępnego na stronie Komisji Europejskiej. Pomimo regularnej aktualizacji niniejszego załącznika, wnioskodawcom zaleca się sprawdzenie strony EMA w celu uzyskania najnowszej wersji lub uzupełnień wytycznych wymienionych poniżej. 4.2.1. Farmakologia Tytuł dokumentu Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals Numer/wersja CPMP/ICH/539/00 (ICHS7A) Points to Consider on the assessment of the potential for QT interval prolonga- tion by non-cardiovascular medicinal products 4.2.2. Farmakokinetyka Tytuł dokumentu Pharmacokinetics and metabolic studies in the safety evaluation of new medicinal products in animals Toxicokinetics: the assessment of systemic exposure in toxicity studies Pharmacokinetics: Guidance for repeated dose tissue distribution studies 4.2.3. Toksykologia Tytuł dokumentu Note for Guidance on single dose toxicity CPMP/SWP/986/96 Numer/wersja Eudralex tom 3B CPMP/ICH/384/95 (ICH S3A) CPMP/ICH/385/95 (ICH S3B) Numer/wersja Eudralex tom. 3B Duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and non-rodent toxicity testing) Guidance on specific aspects of regulatory genotoxicity tests for pharmaceuticals Genotoxicity: a standard battery for genotoxicity testing of pharmaceuticals Guideline on carcinogenic potential Note for Guidance on Carcinogenic potential Guideline on the need for carcinogenicity studies of Pharmaceuticals Carcinogenicity: testing for carcinogenicity of pharmaceuticals Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals CPMP/ICH/300/95 (ICHS4A) CPMP/ICH/141/95 (ICH2A) CPMP/ICH/174/95/(ICH 2B) Eudralex tom. 3B (przewidywane uaktualnienie i zastąpienie przez: Update of Note for Guidance on Carcinogenic Potential CPMP/ SWP/2877/00) CPMP/SWP/2877/00 CPMP/ICH/140/95 (ICH S1A) CPMP/ICH/299/95 (ICH S1B) CPMP/ICH/383/95 (ICH S1C) Addendum to Note for Guidance on dose selection for carcinogenicity studies of Pharmaceuticals: addition of a limit dose and related doses CPMP/ICH/366/96 (ICH S1C[R]) Points to consider on the Non-clinical assessment of the carcinogenic potential of human insulin analogues SWP Conclusions and recommendations with regard to the use of genetically modified animal models for carcinogenicity assessment Reproductive toxicology: detection of toxicity to reproduction for medicinal products including toxicity to male fertility Points to consider on the Need for assessment of reproduction toxicity of human insulin analogues CPMP/SWP/372/01 CPMP/SWP/2592/02 CPMP/ICH/386/95 (ICH S5A) oraz CPMP/ICH/136/95 (ICH S5B) CPMP/SWP/2600/01 Note for Guidance on non-clinical local tolerance testing of medicinal products CPMP/SWP/2145/00 Wytyczne ogólne Tytuł dokumentu Numer/wersja Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals CPMP/ICH/302/95 (ICH S6) Note for Guidance on preclinical pharmacological toxicological testing of vaccines CPMP/SWP/465/95 Note for Guidance on the pre-clinical evaluation of anti-cancer medicinal products CPMP/SWP/997/96 Replacement of animal studies by in-vitro models CPMP/SWP/728/95 Environmental risk assessment for human medicinal products containing or consisting of GMOs (w trakcie nowelizacji) EudraLex tom 3 B Note for Guidance on Photosafety testing CPMP/SWP/398/01 Position Paper on the non-clinical safely studies to support clinical trials with a single micro dose CPMP/SWP/2599/02 Note for Guidance on comparability of medicinal products containing biotech- CPMP/3097/02* nology-derived proteins as active substance – annex on non-clinical and clinical issues Revised Public Statement on Thiomersal in vaccines for Human Use CPMP/VEG/1194/04 v02* Guideline on Dossier Structure and Content for Pandemic Influenza Vaccine Marketing Authorisation Application CPMP/VEG/4717/03 * Moduł 5 Wstęp W wyniku porozumienia ICH opublikowano wytyczne dotyczące sposobu przedstawienia i zakresu sprawozdań z badań klinicznych (ICH E3). Dokument ten zawiera wytyczne do sporządzenia sprawozdań z badań, przedsta- wiania innych danych klinicznych w postaci CTD, w celu wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego prze- znaczonego do stosowania u ludzi. Elementy te mają na celu ułatwienie przygotowania i przeglądu wniosku o do- puszczenie do obrotu. Celem wytycznych nie jest określenie rodzaju badań wymaganych dla uzyskania dopuszczenia do obrotu. Wska- zują one jedynie odpowiedni sposób przedstawienia sprawozdań z badań klinicznych, zawartych w dokumentacji złożonej w procesie rejestracyjnym. Szczegółowy sposób przedstawiania sprawozdań z badań klinicznych i powiązanych z nimi informacji w Module 5 Wytyczne zalecają określoną organizację układu sprawozdań z badań klinicznych oraz odnośnych informacji w celu ułatwienia przeglądu i sprawdzenia kompletności dokumentów. Lokalizacja sprawozdania w dokumenta- cji jest uwarunkowana głównym celem badania. Każde sprawozdanie z badania występuje tylko w jednej części. Jeżeli istnieje kilka celów, badanie powinno być przywołane w różnych częściach. Określenia takie, jak „nie dotyczy” lub „nie przeprowadzono badania”, są stosowane wówczas, gdy brak sprawozdania lub informacji odnośnie do danej części. 5.1. Spis treści Modułu 5 Spis treści sprawozdań z badań sporządza się w sposób wskazany poniżej. 5.1. Spis treści Modułu 5 5.2. Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych 5.3. Sprawozdania z badań klinicznych 5.3.1. Sprawozdania z badań biofarmaceutycznych 5.3.1.1. Sprawozdania z badań biodostępności (BA) 5.3.1.2. Sprawozdania z badań porównawczych biodostępności (BA) i biorównoważności (BE) 5.3.1.3. Sprawozdania z badań korelacji in vitro – in vivo 5.3.1.4. Sprawozdania z bioanalitycznych i analitycznych metod badań z udziałem ludzi 5.3.2. Sprawozdania z badań dotyczących farmakokinetyki z zastosowaniem biomateriałów pochodzenia ludz- kiego 5.3.2.1. Sprawozdania z badań wiązania z białkami osocza 5.3.2.2. Sprawozdania z badań metabolizmu w wątrobie i interakcji z produktami leczniczymi 5.3.2.3. Sprawozdania z badań z zastosowaniem innych biomateriałów pochodzenia ludzkiego 5.3.3. Sprawozdania z badań farmakokinetycznych (PK) u ludzi 5.3.3.1. Sprawozdania z badań farmakokinetyki i wstępne badania tolerancji u zdrowych osób 5.3.3.2. Sprawozdania z badań farmakokinetyki i wstępne badania tolerancji u pacjentów 5.3.3.3. Sprawozdania z badań farmakokinetyki, z uwzględnieniem czynników wewnętrznych 5.3.3.4. Sprawozdania z badań farmakokinetyki, z uwzględnieniem czynników zewnętrznych 5.3.3.5. Sprawozdania z badań farmakokinetyki populacyjnej 5.3.4. Sprawozdania z badań farmakodynamicznych (PD) u ludzi 5.3.4.1. Sprawozdania z badań farmakodynamicznych i PK/PD u osób zdrowych 5.3.4.2. Sprawozdania z badań farmakodynamicznych i PK/PD u pacjentów 5.3.5. Sprawozdania z badań skuteczności i bezpieczeństwa 5.3.5.1. Sprawozdania z badań klinicznych kontrolowanych, odpowiednich do wnioskowanego wskazania 5.3.5.2. Sprawozdania z badań klinicznych niekontrolowanych 5.3.5.3. Sprawozdania z analiz danych pochodzących z więcej niż jednego badania 5.3.5.4. Sprawozdania z innych badań klinicznych 5.3.6. Sprawozdania z doświadczeń zdobytych po wprowadzeniu do obrotu 5.3.7. Formularze opisu przypadków i wykazy poszczególnych pacjentów 5.4. Piśmiennictwo 5.2. Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych Należy sporządzić tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych i odnośnych informacji. Dla każdego uwzględ- nionego badania spis zawiera rodzaj informacji wyszczególniony w tabeli 5.1 tych wytycznych. W spisie mogą znaleźć się inne informacje, jeżeli wnioskodawca uzna je za przydatne. Kolejność badań ujętych w spisie jest opisana w pkt 5.3. Zastosowanie innej kolejności musi być odnotowane i wyjaśnione we wstępie do spisu. 5.3. Sprawozdania z badań klinicznych 5.3.1. Sprawozdania z badań biofarmaceutycznych Badania biodostępności mają na celu ocenę współczynnika i zakresu uwalniania substancji czynnej z produktu leczniczego. W badaniach porównujących biodostępność i oceniających biorównoważność można wykorzystać wyniki badań farmakokinetyki, farmakodynamiki i klinicznych, po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym, oraz wyniki testów uwalniania in vitro. Jeżeli głównym celem badania jest ocena farmakokinetyki produktu lecz- niczego i jednocześnie badanie zawiera informacje dotyczące biodostępności, sprawozdanie z badania zamiesz- cza się w pkt 5.3.1 z odniesieniem do pkt 5.3.1.1 lub 5.3.1.2. 5.3.1.1 Sprawozdania z badań biodostępności (BA) W tym punkcie uwzględnia się następujące badania biodostępności: 1) badania porównujące uwalnianie i ogólnoustrojową dostępność substancji czynnej produktu leczniczego ze stałych postaci doustnych z ogólnoustrojową dostępnością tej substancji podanej dożylnie lub w postaci płynnej doustnej, 2) badania proporcjonalności dawki w określonej postaci oraz 3) badania wpływu posiłku na biodostępność. 5.3.1.2. Sprawozdania z badań porównawczych biodostępności (BA) i biorównoważności (BE) Badania zamieszczone w tym punkcie mają na celu porównanie współczynnika i zakresu uwalniania substancji czynnej z odpowiadających sobie postaci produktów leczniczych, takich jak w szczególności tabletki z tabletką lub tabletki z kapsułką. Badania biorównoważności lub porównawcze badania biodostępności mogą obejmować porównania pomiędzy: 1) produktem leczniczym stosowanym w pomocniczych badaniach skuteczności i produktem leczniczym przeznaczonym do wprowadzenia do obrotu, 2) produktem leczniczym stosowanym w pomocniczych badaniach skuteczności i produktem leczniczym zastosowanym w badaniach trwałości serii oraz 3) odpowiednikami produktu leczniczego pochodzącymi od różnych wytwórców. 5.3.1.3. Sprawozdania z badań korelacji in vitro – in vivo W tym punkcie zamieszcza się badania uwalniania in vitro, które dostarczają informacji na temat biodostępności, włącznie z badaniami wykonanymi w celu ustalenia korelacji pomiędzy wynikami uzyskanymi in vivo i in vitro. Sprawozdania z testów uwalniania in vitro zastosowanych do kontroli jakości lub zwalniania serii zamieszcza się w części „Jakość” CTD. 5.3.1.4. Sprawozdania z bioanalitycznych i analitycznych metod badań z udziałem ludzi Bioanalityczne lub analityczne metody zastosowane w badaniach biofarmaceutycznych lub testach uwalniania in vitro podaje się w sprawozdaniach z poszczególnych badań. Jeżeli któraś z metod jest zastosowana w większej liczbie badań, opis metody i jej walidację podaje się w punkcie 5.3.1.4 z odwołaniem do odpowiednich sprawo- zdań z poszczególnych badań. 5.3.2. Sprawozdania z badań dotyczących farmakokinetyki z zastosowaniem biomateriałów pochodzenia ludzkiego Biomateriały pochodzenia ludzkiego to określenie białek, komórek, tkanek i materiałów pochodnych, pobranych od człowieka, które zostały zastosowane in vitro lub ex vivo w celu oceny właściwości farmakokinetycznych substancji czynnej, a także hodowle kolonii komórek ludzkich zastosowane do oceny przechodzenia przez błony biologiczne i procesu transportu oraz albuminy ludzkie stosowane do oceny wiązania z białkami osocza. Szcze- gólne znaczenie mają takie biomateriały ludzkiego pochodzenia, jak komórki wątrobowe lub mikrosomy z ko- mórek wątrobowych stosowane do badania szlaków metabolicznych i oceny interakcji z innymi produktami lecz- niczymi na drodze tych szlaków. W części sprawozdań z badań klinicznych nie mogą znajdować się sprawozda- nia z badań z zastosowaniem biomateriałów odnośnie do innych właściwości, takich jak jałowość lub farmakody- namika – te sprawozdania muszą znaleźć się w części sprawozdania z badań nieklinicznych (Moduł 4). 5.3.2.1. Sprawozdania z badań wiązania z białkami osocza W tym punkcie zamieszcza się sprawozdania z badań ex vivo wiązania z białkami. Dane dotyczące wiązania z białkami krwi lub osocza pochodzące z badań właściwości farmakokinetycznych przedstawia się w pkt 5.3.3. 5.3.2.2. Sprawozdania z badań metabolizmu w wątrobie i interakcji z innymi produktami leczniczymi W tym punkcie przedstawia się sprawozdania z badań metabolizmu w wątrobie i interakcji z innymi produktami leczniczymi z zastosowaniem tkanki wątroby. 5.3.2.3. Sprawozdania z badań z zastosowaniem innych biomateriałów pochodzenia ludzkiego W tym punkcie zamieszcza się sprawozdania z badań z zastosowaniem innych biomateriałów pochodzenia ludz- kiego. 5.3.3. Sprawozdania z badań farmakokinetycznych (PK) u ludzi Ocena właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego u zdrowych osób lub pacjentów odgrywa zasad- niczą rolę w planowaniu strategii dawkowania i zwiększania dawki w celu osiągnięcia skuteczności produktu leczniczego, z uwzględnieniem możliwości wpływu innego produktu leczniczego podawanego jednocześnie i in- terpretacji zaobserwowanych różnic w farmakodynamice. Ocena powinna zawierać opis przemian produktu lecz- niczego w organizmie z uwzględnieniem przedziałów czasowych, maksymalnego stężenia w surowicy (szczyt ekspozycji), pola pod krzywą (całkowita ekspozycja), klirensu i kumulacji substancji macierzystej produktu lecz- niczego i jej metabolitów, szczególnie tych, które wykazują działanie farmakologiczne. Badania farmakokinetyczne, z których sprawozdania muszą być zawarte w pkt 5.3.3.1 i 5.3.3.2, ogólnie mają na celu: 1) pomiar stężenia produktu leczniczego i jego metabolitów w osoczu w czasie, 2) pomiar stężenia produktu leczniczego i jego metabolitów w moczu lub kale, jeżeli zachodzi taka potrzeba lub jest on istotny lub 3) pomiar wiązania produktu leczniczego i jego metabolitów z białkami lub czerwonymi krwinkami. Niekiedy badania farmakokinetyczne mogą obejmować pomiar dystrybucji produktu leczniczego w innych tkan- kach organizmu, narządach lub płynach ustrojowych, takich jak płyn maziówkowy lub płyn mózgowo-rdzenio- wy. Wyniki badań dystrybucji w tkankach zamieszcza się odpowiednio w pkt 5.3.3.1 lub 5.3.3.2. Badania te określają właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego i dostarczają informacji dotyczących wchłania- nia, dystrybucji, metabolizmu i wydalania produktu leczniczego i wszystkich czynnych metabolitów u zdrowych ochotników lub pacjentów. Badania bilansu masy i zmian farmakokinetyki w zależności od dawki – takie jak oznaczanie proporcjonalności dawki, lub w zależności od czasu – takie jak zależności od indukcji enzymów lub wytwarzania przeciwciał, są szczególnym celem i muszą być zawarte w pkt 5.3.3.1 lub 5.3.3.2. Niezależnie od opisu średnich wartości farmakokinetycznych u zdrowych ochotników i u pacjentów, badania farmakokinetyczne opisują zakres zmienności osobniczej. W wytycznych ICH dotyczących wpływu czynników etnicznych na moż- liwość uznania danych z badań przeprowadzonych w innym kraju (ICH E5) czynniki, które mogą powodować różne odpowiedzi na produkt leczniczy w różnych populacjach, zostały sklasyfikowane jako wewnętrzne czynni- ki etniczne lub zewnętrzne czynniki etniczne. W niniejszym dokumencie te klasyfikacje zostały określone odpo- wiednio jako czynniki wewnętrzne i czynniki zewnętrzne. Dodatkowo badania mogą również oceniać różnice w ekspozycji ogólnoustrojowej będące skutkiem zmian właściwości farmakokinetycznych zależnych od czynni- ków wewnętrznych, takich jak wiek, płeć, rasa, masa ciała, wzrost, choroba, polimorfizm genetyczny i zaburze- nia czynności narządów lub czynników zewnętrznych, takich jak interakcje między produktami leczniczymi, dieta, palenie tytoniu i spożywanie alkoholu. Sprawozdania z badań farmakokinetycznych analizujących wpływ czynników wewnętrznych i zewnętrznych na ekspozycję umieszcza się odpowiednio w pkt 5.3.3.3 i 5.3.3.4. W uzupełnieniu standardowych, wielopróbkowych badań farmakokinetycznych badania farmakokinetyki popu- lacyjnej na podstawie wybiórczych próbek zgromadzonych w trakcie badań klinicznych mogą się odnosić do wpływu czynników wewnętrznych i zewnętrznych na zmienność wzajemnych powiązań dawki, właściwości far- makokinetycznych i odpowiedzi. Ponieważ metody stosowane w badaniach farmakokinetyki populacyjnej różnią się istotnie od stosowanych w standardowych badaniach farmakokinetycznych, badania farmakokinetyki popula- cyjnej zamieszcza się w pkt 5.3.3.5. 5.3.3.1. Sprawozdania z badań farmakokinetyki i wstępne badania tolerancji u zdrowych osób W tym punkcie zamieszcza się sprawozdania z badań farmakokinetyki i wstępnych badań tolerancji z udziałem zdrowych osób. 5.3.3.2. Sprawozdania z badań farmakokinetyki i wstępne badania tolerancji z udziałem pacjentów W tym punkcie zamieszcza się sprawozdania z badań farmakokinetycznych i wstępnych badań tolerancji z udzia- łem pacjentów. 5.3.3.3. Sprawozdania z badań farmakokinetyki z uwzględnieniem czynników wewnętrznych W tym punkcie zamieszcza się sprawozdania z badań oceny wpływu czynników wewnętrznych na właściwości farmakokinetyczne. 5.3.3.4. Sprawozdania z badań farmakokinetyki z uwzględnieniem czynników zewnętrznych W tym punkcie zamieszcza się sprawozdania z badań oceny wpływu czynników zewnętrznych na właściwości farmakokinetyczne. 5.3.3.5. Sprawozdania z badań farmakokinetyki populacyjnej W tym punkcie zamieszcza się sprawozdania z badań farmakokinetyki populacyjnej oparte na próbkach uzyskanych z badań klinicznych nad bezpieczeństwem i skutecznością. 5.3.4. Sprawozdania z badań farmakodynamicznych (PD) u ludzi W tym punkcie zamieszcza się sprawozdania z badań, których głównym celem jest określenie efektu farmakody- namicznego produktu leczniczego u ludzi. Sprawozdania z badań, których głównym celem jest ustalenie skutecz- ności lub zebranie danych o bezpieczeństwie, zamieszcza się w pkt 5.3.5. Ten punkt zawiera sprawozdania dotyczące: 1) badań właściwości farmakologicznych, o których wiadomo lub co do których istnieją przypuszczenia, że wywołują pożądany efekt kliniczny (biomarkery), 2) krótkoterminowych badań głównego efektu klinicznego oraz, 3) badań innych właściwości farmakodynamicznych niezwiązanych z pożądanym efektem klinicznym. Ponieważ ilościowe powiązania tych skutków farmakologicznych z dawką lub stężeniem produktu leczniczego i jego metabolitów w osoczu są głównym celem badania, informacje farmakodynamiczne są przeważnie zbierane w badaniach dawka-odpowiedź lub łącznie z informacjami z badań farmakokinetycznych (stężenie-odpowiedź lub farmakokinetyka/farmakodynamika). Zależności pomiędzy właściwościami farmakokinetycznymi i farma- kodynamicznymi, które zostały uzyskane z badań niekontrolowanych, przeważnie podlegają ocenie z zastosowa- niem modelu przeznaczonego do przyszłych badań dawka-odpowiedź lub w niektórych przypadkach są zastoso- wane do interpretacji skutków różnic w stężeniu w danej populacji. Badania dotyczące dawkowania, właściwości farmakodynamicznych lub powiązań między farmakokinetyką a farmakodynamiką mogą być prowadzone z udziałem zdrowych osób lub pacjentów, a także mogą być włączone w badania służące ocenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w danym wskazaniu. Badania nad dawkowaniem, właściwościami farmakodynamicznymi lub powiązaniami między farmakokinetyką a farmakodynamiką prowadzone z udziałem zdrowych osób umieszcza się w pkt 5.3.4.1, natomiast badania te przeprowadzone z udziałem pacjentów umieszcza się w pkt 5.3.4.2. W niektórych przypadkach krótkoterminowe badania właściwości farmakodynamicznych, badania nad dawkowa- niem lub informacje o powiązaniach farmakodynamiki z farmakokinetyką prowadzone z udziałem pacjentów mogą dostarczyć danych, które wymagają oceny skuteczności, ponieważ wykazują niewielki, ale pozytywny wpływ na inne wskaźniki kliniczne takie, jak ciśnienie krwi lub skuteczność w ogólnej ocenie klinicznej, jak znoszenie bólu. Podobnie badania farmakodynamiczne mogą zawierać informacje istotne dla bezpieczeństwa. Jeżeli te bada- nia są częścią badań skuteczności lub bezpieczeństwa, muszą być zawarte w pkt 5.3.5, a nie w pkt 5.3.4. 5.3.4.1. Sprawozdania z badań farmakodynamicznych i PK/PD u zdrowych osób W tym punkcie zamieszcza się badania farmakodynamiki lub farmakodynamiki i farmakokinetyki, niemające na celu badania właściwości leczniczych. 5.3.4.2. Sprawozdania z badań farmakodynamicznych i PK/PD z udziałem pacjentów W tym punkcie zamieszcza się sprawozdania z badań farmakodynamiki lub zależności farmakodynamiki i farma- kokinetyki z udziałem pacjentów. 5.3.5. Sprawozdania z badań skuteczności i bezpieczeństwa Ten punkt zawiera sprawozdania z wszystkich badań klinicznych skuteczności lub bezpieczeństwa prowadzo- nych z zastosowaniem produktu leczniczego przez sponsora lub wnioskodawcę, z uwzględnieniem wszystkich zakończonych i wszystkich prowadzonych badań, z zastosowaniem produktu leczniczego we wskazaniach wnios- kowanych i niewnioskowanych. Szczegółowość sprawozdań powinna odpowiadać randze badania i jego roli w składanym wniosku. ICH E3 opisuje zawartość pełnego sprawozdania z badania dostarczającego dowodów zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo. Niektóre badania mogą być opisane w postaci skróconych spra- wozdań, jak ICH E3 oraz wytyczne dla poszczególnych regionów. W pkt 5.3.5 badania porządkuje się według projektu (kontrolowane, niekontrolowane), a w ramach badań kontro- lowanych według rodzajów kontroli. W ramach każdej części badania powinny być klasyfikowane według spra- wozdań: pełne lub skrócone (ICH E3), z przedstawieniem w pierwszej kolejności sprawozdań pełnych. Opubli- kowane sprawozdania z ograniczonymi lub niepełnymi danymi, uzyskane przez sponsora, zamieszcza się na końcu tego punktu. Jeżeli wniosek obejmuje wiele wskazań terapeutycznych, sprawozdania powinny być uporządkowane w osob- nym dla każdego wskazania pkt 5.3.5. Jeżeli w tych przypadkach badanie skuteczności odnosi się do tylko jedne- go wskazania zawartego we wniosku, sprawozdanie z badania zamieszcza się w odpowiednim pkt 5.3.5; jeżeli badanie odnosi się do wielu wskazań ujętych we wniosku, sprawozdanie zamieszcza się w głównej części 5 wraz z odnośnikami do innych pkt 5.3.5 (np. pkt 5.3.5A, 5.3.5B). 5.3.5.1. Sprawozdania z badań klinicznych kontrolowanych odpowiednich dla wnioskowanego wskazania Sprawozdania z kontrolowanych badań klinicznych należy uszeregować w zależności od typu kontroli: 1) grupa kontrolna otrzymująca placebo (może zawierać grupy kontrolne z porównawczym produktem lecz- niczym lub z innymi dawkami); 2) grupa kontrolna bez leczenia; 3) grupa kontrolna w systemie dawka-odpowiedź (bez placebo); 4) grupa kontrolna z innym leczeniem (bez placebo); 5) grupa kontrolna z innym leczeniem w innym badaniu (zewnętrzna, historyczna). W ramach każdego typu kontroli, jeżeli dotyczy ona badań z oceną skuteczności produktu leczniczego, badania należy uszeregować według czasu trwania. Badania wykonane w innym wskazaniu niż ujęte we wniosku, ale mogące wspomóc dokumentację wskazania wnioskowanego, zamieszcza się w pkt 5.3.5.1. Jeżeli badania farmakodynamiki potwierdzają skuteczność, należy je zamieścić w pkt 5.3.5.1. Kolejność przepro- wadzenia tych badań nie musi być uwzględniona w ich prezentacji. Dlatego badania kontrolowane z zastosowa- niem placebo, niezależnie od tego, czy wykonano je wcześniej czy później, zamieszcza się w pkt 5.3.5.1. Kontro- lowane badania bezpieczeństwa, w tym badania prowadzone w warunkach, które nie są przedmiotem wniosku, zamieszcza się również w pkt 5.3.5.1. 5.3.5.2. Sprawozdania z badań klinicznych niekontrolowanych Sprawozdania z badań klinicznych niekontrolowanych, takie jak sprawozdania z otwartych badań nad bezpie- czeństwem, zamieszcza się w pkt 5.3.5.2. Punkt ten obejmuje badania w warunkach niebędących przedmiotem wniosku o dopuszczenie do obrotu. 5.3.5.3. Sprawozdania z analiz danych pochodzących z więcej niż jednego badania Wiele klinicznych opracowań zawartych w dokumentacji może stanowić analizę danych zebranych z więcej niż jednego badania klinicznego. Zasadniczo wyniki takiej analizy powinny być podsumowane w podsumowaniach klinicznych, aczkolwiek szczegółowy opis i przedstawienie wyników tych analiz ma zasadnicze znaczenie dla ich interpretacji. Jeżeli szczegóły analizy są zbyt obszerne, aby je zamieścić w podsumowaniu, zamieszcza się je w osobnym sprawozdaniu. Tego typu sprawozdania zamieszcza się w pkt 5.3.5.3. Sprawozdaniami, które powinny być umieszczone w tym punkcie, są na przykład sprawozdanie z formalnej me- taanalizy lub poszerzona badawcza analiza skuteczności w celu ustalenia zakresu działania u wszystkich pacjen- tów lub w szczególnych populacjach; sprawozdanie z połączonej analizy bezpieczeństwa, które ocenia takie czynniki jak właściwość bazy danych bezpieczeństwa, ocenia wskaźniki zdarzeń i bezpieczeństwo, z uwzględ- nieniem takich zmiennych, jak: dawka, dane demograficzne i jednocześnie stosowane produkty lecznicze. Spra- wozdania dotyczące szczegółowej analizy pomostowania, włącznie z formalnymi badaniami pomostowymi, inne istotne klinicznie badania oraz inne odnośne informacje takie jak dotyczące farmakokinetyki i farmakodynamiki, zamieszcza się w tym punkcie, jeżeli analizy są zbyt obszerne, aby włączyć je do podsumowania klinicznego. 5.3.5.4 Sprawozdania z innych badań klinicznych Ten punkt może zawierać: 1) sprawozdania z doraźnych analiz badań dotyczących wnioskowanego wskazania; 2) sprawozdania z kontrolowanych badań bezpieczeństwa niezamieszczone nigdzie indziej; 3) sprawozdania z badań kontrolowanych i niekontrolowanych niepowiązane z wnioskowanym wskazaniem; 4) opublikowane sprawozdania z doświadczeń klinicznych, z zastosowaniem produktu leczniczego, które nie zostały umieszczone w pkt 5.3.5.1; jeżeli doniesienie z piśmiennictwa jest istotne dla wykazania i uzasadnienia skuteczności, umieszcza się je w pkt 5.3.5.1; 5) sprawozdania z badań nieukończonych (w trakcie). 5.3.6. Sprawozdania z doświadczeń zdobytych po wprowadzeniu do obrotu Sprawozdania podsumowujące doświadczenie rynkowe, obejmujące wszystkie znaczące obserwacje dotyczące bezpieczeństwa dla produktów leczniczych będących w obrocie, powinny być zamieszczone w pkt 5.3.6. 5.3.7. Formularze opisu przypadków i wykazy poszczególnych pacjentów Formularze opisu przypadków i wykazy poszczególnych pacjentów, opisane jako załączniki 16.3 i 16.4 w wy- tycznych ICH dotyczących sprawozdań z badań klinicznych, należy w przypadku ich składania zamieścić w tym punkcie, w tej samej kolejności co sprawozdania z badań klinicznych. 5.4. Piśmiennictwo W tym punkcie zamieszcza się kopie przywoływanych dokumentów, w tym ważne opublikowane artykuły, pro- tokoły oficjalnych spotkań lub inne wytyczne czy zawiadomienia. Dotyczy to również kopii wszystkich odnośni- ków przytoczonych w przeglądzie klinicznym i kopii istotnych publikacji przytoczonych w podsumowaniu kli- nicznym lub w indywidualnych sprawozdaniach, które były zamieszczone w pkt 5.3. Należy zamieszczać tylko jedną kopię każdej publikacji. Kopie odnośnych publikacji, nieuwzględnione w tym punkcie, należy udostępnić niezwłocznie na żądanie organów rejestracyjnych. Tabela 5.1. Wykaz badań klinicznych Aneks do Modułu 5 (nowelizacja – czerwiec 2004 r.) Wykaz piśmiennictwa do wytycznych klinicznych Pozycje bibliograficzne dotyczące wytycznych w zakresie jakości podane są, aby ułatwić wnioskodawcom skompletowanie chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej części wniosku. Podczas przygotowywania każdej z części dokumentacji wnios- kodawcy muszą jednak dopilnować, aby uwzględnione zostały wszelkie ważne przepisy prawne i wytyczne. Przywołane poniżej wytyczne są dostępne na stronie EMA http://www.ema.eu.int lub w Tomie 3B i 3C „Rules governing medicinal products in the European Union” – Eudralex, dostępnych na stronie Komisji Europejskiej. Pomimo regularnej aktualizacji załącznika, wnioskodawcy powinni sprawdzić stronę EMA w celu uzyskania najnowszych wersji lub uzupełnień poniższych wytycznych. Ogólna skuteczność Tytuł dokumentu Numer/wersja Note for Guidance on the structure and content of clinical study report CPMP/ICH/137/95 (ICH E3) Note for Guidance on good clinical practice CPMP/ICH/135/95 (ICH E6) Explanatory Note and Comments to CPMP/ICH/135/95 CPMP/768/97 Note for Guidance on general considerations for clinical trials CPMP/ICH/291/95 (ICH E8) Note for Guidance on statistical principles for clinical trials CPMP/ICH/363/96 (ICH E9) Note for Guidance on choice of control group for clinical trials CPMP/ICH/364/96 (ICH E10) Note for Guidance on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents CPMP/EWP/239/95 Note for Guidance on fixed combination medicinal products CPMP/EWP/240/95 Points to consider on switching between superiority and non-inferiority CPMP/EWP/482/99 Points to consider on application with 1. meta-analyses; 2 one pivotal study CPMP/EWP/2330/99 Points to consider on Missing data CPMP/EWP/1776/99 Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products for long-term use Eudralex tom. 3C Note for Guidance on clinical investigation of chiral active substances Eudralex tom 3C Note for Guidance on co-ordinating investigator signature of clinical study report CPMP/EWP/2747/00 Points to Consider on multiplicity issues in clinical trials CPMP/EWP/908/99 Revised Points to consider on adjustment for baseline covariates CPMP/EWP/2863/99 Points to Consider on the Clinical Requirements of modified release products submitted as a line extension of an existing Marketing Authorisation CPMP/EWP/1875/03* Note for Guidance on comparability of medicinal products containing CPMP/3097/02* biotechnology-derived proteins as active substance – annex on non-clinical and clinical issues Bezpieczeństwo kliniczne Tytuł dokumentu Numer/wersja Note for Guidance on population exposure: the extent of population exposure to assess clinical safety CPMP/ICH/375/95 (ICH E1A) Note for Guidance on Good clinical safety data management: Definitions and standards for expedited reporting CPMP/ICH/377/95 (ICH E2A) Note for Guidance on clinical safety data management: data elements for transmission of individual case safety reports CPMP/ICH/287/95 (ICH E2B[M]) Note for Guidance on clinical safety data management: periodic safety update reports for marketed drugs CPMP/ICH/288/95 Addendum – Clinical safety data management: periodic safety update reports for marketed drugs (E2C) CPMP/ICH/774/03 Note for Guidance on recommendations on electronic transmission of individual case safety reports message specification CPMP/ICH/285/95 (ICH M2[M]) Note for Guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals CPMP/ICH/286/95 (ICH M3 [M]) Note for Guidance on medicines intended for long-term treatment of non-life threatening conditions Eudralex tom 3C Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products for long-term use Eudralex tom 3C ICH –Post-Approval Safety data management: Note for Guidance on definitions and standards for expedited reporting (E2D) CPMP/ICH/3945/03* Farmakologia kliniczna Tytuł dokumentu Numer/wersja Note for Guidance on pharmacokinetic studies in man. Eudralex Vol. 3C Note for Guidance on dose response information to support drug registration CPMP/ICH/378/95 (ICH E4) Note for Guidance on ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data CPMP/ICH/289/95 (ICH E5) Note for Guidance on the investigation of drug interactions CPMP/EWP/560/95 Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II (pharmacokinetic and clinical evaluation) CPMP/EWP/280/96 Note for Guidance on the investigation of bio-availability and bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98 Populacje szczególne Tytuł dokumentu Numer/wersja Note for Guidance on studies in support of special populations: geriatrics CPMP/ICH/379/95 (ICH E7) Note for Guidance on Clinical Investigation of medicinal products in the paediatric population CPMP/ICH/2711/99 (ICH E11) Ośrodkowy układ nerwowy Tytuł dokumentu Note for Guidance on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of schizophrenia Appendix to the Note for Guidance on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of schizophrenia – methodology of clinical trials concerning the development of depot preparations of approved medicinal products in schizophrenia Note for Guidance on clinical investigation of hypnotic medicinal products Note for Guidance on clinical investigation of medical products in the treatment of _obilizatio anxiety disorder, panic disorder and obsessive – compulsive disorder Note for Guidance on medicinal products in the treatment of Alzheimer’s disease Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of Parkinson’s disease Note for Guidance on Clinical investigation of medicinal products in the treatment of epileptic disorders Points to consider on clinical investigation of medicinal products for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products for bipolar disorder Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis Note for Guidance on Clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression Numer/wersja CPMP/EWP/559/95 CPMP/EWP/49/01 Eudralex vol. 3C Eudralex vol. 3C CPMP/EWP/553/95 CPMP/EWP/563/95 CPMP/EWP/566/98 rev. 1 CPMP/EWP/565/98 CPMP/EWP/567/98 CPMP/EWP/561/98 CPMP/EWP/518/97 rev. 1 Revised Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products for treatment of nociceptive pain Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products for the treatment of migraine Układ sercowo-naczyniowy Tytuł dokumentu Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension Note for Guidance on antiarrhythmics Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products for the treatment of venous thromboembolic disease Note for Guidance on Clinical investigation of medicinal products in the treatment of cardiac failure Note for Guidance on the clinical investigation of anti-anginal medicinal products in stable angina pectoris Note for Guidance on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of chronic peripheral arterial occlusive disease CPMP/EWP/612/00 rev. 1 CPMP/EWP/788/01* Numer/wersja CPMP/EWP/238/95 rev. 1 CPMP/EWP/237/95 CPMP/EWP/563/98 CPMP/EWP/235/95 rev.1 CPMP/EWP/234/95 CPMP/EWP/714/98 Points to consider on clinical investigation of new medicinal products for the treatment of acute coronary syndrome (ACS) without persistent ST-segment elevation CPMP/EWP/570/98 Points to consider on clinical investigation of medicinal products for prophyla- xis of intra- and post-operative venous thromboembolic risk Points to consider on clinical investigation of medicinal products for the treatment of acute stroke Note for Guidance on Clinical investigation of medicinal products for the treatment of peripheral arterial occlusive disease Points to consider on the Clinical development of fibrinolytic medicinal products in the treatment of patients with ST segment elevation acute myocar- dial infarction (STEMI) Hematologia/onkologia Tytuł dokumentu CPMP/EWP/707/98 CPMP/EWP/560/98 CPMP/EWP/714/98 rev. 1 CPMP/EWP/967/01 * Numer/wersja Note for Guidance on Clinical trials with haematopoietic growth factors for the CPMP/EWP/555/95 prophylaxis of infection following myelosuppressive or myeloablative therapy Points to consider on endpoints in clinical studies with haematopoietic growth factors for _obilization of stem cells Note for Guidance on Evaluation of Anticancer medicinal products in man Note for Guidance on Evaluation of Anticancer medicinal products in man – Addendum on Paediatric oncology Produkty krwiopochodne Tytuł dokumentu Note for Guidance on the clinical investigation of human plasma derived Factor VIII and IX products CPMP/EWP/197/99 CPMP/EWP/205/95 rev. 2* CPMP/EWP/569/02* Numer/wersja CPMP/BPWG/198/95 Rev. 1 Note for Guidance on the clinical investigation of recombinant Factor VIII and IX products Core SPC for human albumin Core SPC for human anti-D immunoglobulin for intravenous and/or intramuscular use Note for Guidance on the clinical investigation of human normal Immunoglobulin for intravenous administration (IVIg) Note for Guidance on the clinical investigation of human anti-D immunoglobulin for intravenous and/or intramuscular use CPMP/BPWG/1561/99 CPMP/PHVWP/BPWG/2231/99 CPMP/BPWG/574/99 CPMP/BPWG/388/95 Rev. 1 CPMP/BPWG/575/99 Note for Guidance on the clinical investigation of plasma derived antithrombin products Note for Guidance on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for subcutaneous and intramuscular use Core SPC for human normal immunoglobulin (IVIg) for intravenous administration CPMP/BPWG/2220/99 CPMP/BPWG/283/00 CPMP/BPWG/859/95 Rev. 1 Core SPC for human normal immunoglobulin for subcutaneous and intramuscular use CPMP/BPWG/282/00 Core SPC for human plasma derived and recombinant coagulation Factor VIII products Core SPC for human plasma derived and recombinant coagulation Factor IX products Core SPC for Human Plasma derived antithrombin CPMP/BPWG/1619/99 CPMP/BPWG/1625/99 CPMP/BPWG/3226/99 Core SPC for human tick-borne encephalitis immunoglobulin for intramuscular use Core SPC for human tetanus immunoglobulin for intramuscular use Core SPC for human rabies immunoglobulin for intramuscular use Środki przeciwzakaźne Tytuł dokumentu Note for Guidance on clinical evaluation of new vaccines CPMP/BPWG/3732/02* CPMP/BPWG/3730/02* CPMP/BPWG/3728/02* Numer/wersja CPMP/EWP/463/97 Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products indicated for treatment of bacterial infections Note for Guidance on pharmacodynamic section of the SPC for anti-bacterial medicinal products Points to consider in the assessment of anti-HIV medicinal products Note for Guidance on the clinical development of medicinal products for treatment of HIV infection Points to consider on wording of helicobacter pylori eradication therapy in selected SPC sections Points to consider on pharmacokinetics and pharmacodynamics in the development of antibacterial medicinal products Note for Guidance on Development of vaccinia based vaccines against smallpox Points to consider on the clinical evaluation of new agents for invasive fungal infections Guideline on Dossier Structure and Content for Pandemic Influenza Vaccine Marketing Authorisation Application Endokrynologia Tytuł dokumentu Note for Guidance on postmenopausal osteoporosis in women Note for Guidance on clinical investigation of drug used for weight control CPMP/558/95 Rev. 1* CPMP/EWP/520/96 CPMP/602/95 – Rev. 3 CPMP/EWP/633/02 CPMP/EWP/863/98 CPMP/EWP/2655/99 CPMP/1100/02 CPMP/EWP/1343/01 CPMP/VEG/4717/03* Numer/wersja CPMP/EWP/552/95 Rev. 1 CPMP/EWP/281/96 Note for Guidance on clinical investigation of steroid contraceptives in women Points to consider on hormone replacement therapy CPMP/EWP/519/98 CPMP/EWP/021/97 Note for Guidance on Clinical investigation of medicinal products in the treatment of diabetes mellitus CPMP/EWP/1080/00 Układ oddechowy Tytuł dokumentu Numer/wersja Points to consider on clinical investigation of medicinal products in the treatment of patients with acute respiratory distress syndrome CPMP/EWP/504/97 Points to consider on clinical investigation of medicinal products in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) CPMP/EWP/562/98 Note for Guidance on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of asthma CPMP/EWP/2922/01 Points to consider on the requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) CPMP/EWP/4151/00* Reumatologia Tytuł dokumentu Numer/wersja Medicinal Products (non-steroidal anti-inflamatory compounds) for the treat- ment of chronic disorders Eudralex vol. 3C Points to consider on clinical investigation [of medicinal] products used in the treatment of osteoarthritis CPMP/EWP/784/97 Points to Consider on Clinical Investigation of Medicinal Product other than NSAIDs for treatment of rheumatoid arthritis CPMP/EWP/556/95 rev. 1* Inne Tytuł dokumentu Numer/wersja Points to consider on clinical investigation of medicinal products for the management of Crohn’s disease CPMP/EWP/2284/99 Clinical investigation of corticosteroids intended for use on the skin Eudralex Vol. 3C Points to consider on the Evaluation of diagnostic agents CPMP/EWP/1119/98 Note for guidance on the clinical investigation of medicinal products for the treatment of urinary incontinence CPMP/EWP/18/01 Points to consider on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome CPMP/EWP/785/97 Informacja o produktach leczniczych Tytuł dokumentu Numer/wersja Summary of product characteristics for benzodiazepines as anxiolytics or hypnotics Eudralex vol. 3B Summary of products characteristics of angiotensin converting enzyme inhibitors Eudralex vol. 3B User leaflet on oral contraceptives Eudralex vol. 3B Summary of product characteristics for antimicrobial medicinal products Eudralex vol. 3B Summary of product characteristics for antibacterial medicinal products Eudralex vol. 3B SPIS DODATKOWEJ DOKUMENTACJI DO CTD Dodatkowe dane dołączane do wniosku 1. Inna sól, ester, kompleks, pochodna z tą samą częścią terapeutycznie czynną cząsteczki 2. Inna droga podania lub postać farmaceutyczna (w przypadku podania parenteralnego należy rozróżnić podanie dotętnicze, dożylne, domięśniowe, podskórne i inne drogi podania) 1) nowa droga podania; 2) nowa postać farmaceutyczna, o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz o modyfikowanym uwalnianiu, przy tej samej drodze podania 3. Inna moc, ale te same: droga podania, postać farmaceutyczna, dawkowanie 4. Produkty lecznicze wykazujące naddostępność biologiczną: ten sam schemat dawkowania, lecz zmniejszone dawki celem uzyskania tego samego stężenia w osoczu lub w krwi w czasie 5. Substancje czynne występujące łącznie w nowej proporcji lub innych schematach dawkowania lub gdy jednej lub więcej substancji dotyczy zmodyfikowane uwalnianie Dowód braku zmian farmakokinetyki części terapeutycznie czynnej cząsteczki, farmakodynamiki lub toksyczności, co mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa lub skuteczności (w przeciwnym razie cząsteczka jest uważana za nową substancję czynną) Dane kliniczne (skuteczności i bezpieczeństwa), farmakokinetyczne i przedkliniczne (np. tolerancja miejscowa), jeżeli jest to uzasadnione Dane dotyczące dostępności biologicznej (wytyczna: Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1 Corr**, 2010) Badania dostępności biologicznej mogą być wystarczające (wytyczna: pkt 5 Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/ QWP/1401/98 Rev.1 Corr**, 2010) Badania kliniczne porównujące istniejącą lub nową proporcję substancji czynnych lub schemat dawkowania, łącznie z badaniami dostępności biologicznej SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DOŁĄCZANEJ DO WNIOSKU O DOPUSZCZENIE DO OBROTU TRADYCYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH ROŚLINNYCH Z UŻYCIEM CTD Zakres regulacji Przepisy dotyczące Modułów 2.3 i 3 mogą jednakże dotyczyć także wniosków o dopuszczenie do obrotu produktów leczni- czych roślinnych określonych w art. 10, art. 15 i art. 16 ustawy. Poniższe tabele opisują strukturę CTD dokumentacji wymaganej dla wniosku o dopuszczenie do obrotu tradycyjnego pro- duktu leczniczego roślinnego. W tabelach przyjęto określenie „Ma zastosowanie”, oznaczające, że w wymienionej części dokumentacji stosuje się przepisy takie same jak do produktów leczniczych roślinnych, które podlegają dopuszczeniu do obrotu na podstawie art. 10, art. 15 i art. 16 ustawy, dla których format dokumentacji został określony w załączniku nr 1 do rozporządzenia. Moduł 1 Informacje administracyjne i informacje dotyczące kategorii dostępności produktu leczniczego 1.0. Pismo przewodnie 1.1. Szczegółowy spis treści 1.2. Formularz wniosku 1.3. Druki informacyjne 1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka 1.3.2. Projekt graficzny opakowania 1.3.3. Próbka oznakowania opakowania 1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelowymi grupami pacjentów) 1.3.5. Druki informacyjne już zatwierdzone przez państwa członkowskie 1.3.6. Zapis w systemie Braille’a 1.4. Informacje dotyczące ekspertów 1.4.1. Informacje dotyczące eksperta z zakresu jakości 1.4.2. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych nieklinicznych 1.4.3. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych klinicznych 1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków 1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego 1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie* Ma zastosowanie (podpisuje ekspert odpowiedzialny za informację w Module 2.3.) Ma zastosowanie (podpisuje ekspert odpowiedzialny za informację w Module 2.4.) Ma zastosowanie (podpisuje ekspert odpowiedzialny za informację w Module 2.5.) W tym punkcie niezbędne jest dostarczenie krótkiego oświadczenia na temat tego, dlaczego produkt leczniczy spełnia wymagania tradycyjnego stosowania, szczególnie dotyczące dowodów długotrwałego stosowania produktu leczniczego Nie jest wymagana zgodnie z wytyczną „Guideline on the environmental risk assessment of medicinal product for human use” (EMEA/CHMP/SPW/4447/00) Nie ma zastosowania Wyłączenia 1.8. Informacje dotyczące systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych oraz monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego. 1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych Nie ma zastosowania Nie ma zastosowania Moduł 2 Podsumowania zawarte we wspólnym dokumencie technicznym (CTD) 2.1. Spis treści CTD (Moduły 2, 3, 4 i 5) 2.2. Wprowadzenie 2.3. Ogólne podsumowanie jakości – wprowadzenie 2.3.S. Ogólne podsumowanie jakości – substancja czynna 2.3.P. Ogólne podsumowanie jakości – produkt leczniczy 2.3.A. Ogólne podsumowanie jakości – załączniki 2.3.R. Ogólne podsumowanie jakości – informacje regionalne 2.4. Przegląd niekliniczny 2.5. Przegląd kliniczny 2.6. Streszczenie danych nieklinicznych 2.6.1. Wprowadzenie 2.6.2. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tekstowej 2.6.3. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tabel 2.6.4. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tekstowej Ma zastosowanie Ma zastosowanie Dla substancji i przetworów roślinnych dołącza się opisy wymagań dla produktu leczniczego i substancji związanych z tym produktem i podsumowania ich ogólnych właściwości, charakterystyczne cechy i dane je charakteryzujące, jak opisano w S.3.1. QOS podsumowuje dane na temat możliwych zanieczyszczeń przez drobnoustroje, produkty drobnoustrojów, pestycydy, metale toksyczne, zanieczyszczenia radioaktywne, fumiganty itp. Dla tradycyjnych produktów leczniczych roślinnych w Module 2.4., jak podano w art. 16c ust. 1 lit. d dyrektywy 2001/83/WE, wymaga się: 1) przeglądu bibliograficznego danych niezbędnych na temat bezpieczeństwa wraz z raportem eksperta, 2) danych niezbędnych do oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego, jeżeli jest to wymagane przez właściwe władze, na żądanie Prezesa Urzędu. Zaleca się, aby raport eksperta na temat danych o bezpieczeństwie uwzględniał format uzgodniony dla przeglądów nieklinicznych w CTD. Listę odpowiednich referencji do danych nieklinicznych dołącza się na końcu Modułu 2.4. Dla tradycyjnych produktów leczniczych roślinnych, w Module 2.5., wymaga się danych, o których mowa w art. 20a ust. 5 pkt 6 ustawy, tj. danych z piśmiennictwa, w tym naukowego lub opinii ekspertów stwierdzających, że produkt leczniczy będący przedmiotem wniosku lub produkt odpowiadający był stosowany w celach leczniczych przez okres co najmniej 30 lat poprzedzających datę złożenia wniosku, w tym co najmniej 15 lat w państwie członkowskim. Ponadto, w tym punkcie omawia się, czy działania farmakologiczne i skuteczność produktu leczniczego są odpowiednie dla tradycyjnego stosowania, oraz omawia się informacje na temat bezpieczeństwa stosowania W Module 2 przedstawia się podsumowania niekliniczne i kliniczne. Dla dobrze znanych substancji zestawienia tabelaryczne mogą nie być przedstawiane, ale w takich przypadkach jest wymagane należyte uzasadnienie niedostarczenia tych podsumowań 2.6.5. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tabel 2.6.6. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tekstowej 2.6.7. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tabel 2.7. Podsumowania kliniczne 2.7.1. Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i odnośnych metod analitycznych 2.7.2. Podsumowanie klinicznych badań farmakologicznych 2.7.3. Podsumowanie skuteczności klinicznej 2.7.4. Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego 2.7.5. Piśmiennictwo 2.7.6. Skrótowe przedstawienie wyników poszczególnych badań. Moduł 3 Jakość 3.1. Spis treści Modułu 3 3.2. Dane zasadnicze 3.2.S. Substancja czynna (nazwa, wytwórca) 3.2.S.1. Informacje ogólne (nazwa, wytwórca) 3.2.S.1.1. Nazewnictwo (nazwa, wytwórca) 3.2.S.1.2. Struktura (nazwa, wytwórca) W Module 2 przedstawia się podsumowania niekliniczne i kliniczne. Dla dobrze znanych substancji zestawienia tabelaryczne mogą nie być przedstawiane, ale w takich przypadkach jest wymagane należyte uzasadnienie niedostarczenia tych podsumowań Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Przedstawia się informacje na temat substancji roślinnej: 1) binominalna nazwa naukowa rośliny (rodzaj, gatunek, odmiana i autor) oraz chemotyp (jeżeli dotyczy), 2) części roślin, 3) definicja substancji roślinnej, 4) inne nazwy (synonimy w innych farmakopeach), 5) kod laboratoryjny. Przedstawia się informację na temat nomenklatury przetworu roślinnego: 1) binominalną nazwę naukową rośliny (rodzaj, gatunek, odmiana, autor) i chemotyp (jeżeli dotyczy), 2) części roślin, 3) definicję przetworu roślinnego, 4) stosunek ilości użytej substancji roślinnej do ilości otrzymanego przetworu roślinnego (Drug Extract Ratio (DER)), 5) rozpuszczalnik/rozpuszczalniki ekstrakcyjny/ekstrakcyjne, 6) inne nazwy (synonimy w innych farmakopeach), 7) kod laboratoryjny, 8) możliwe dodatki substancji pomocniczych (np. środków konserwujących, nośników) Jeżeli ma to zastosowanie, przedstawia się następujące informacje o substancji roślinnej/substancjach roślinnych i przetworze roślinnym/przetworach roślinnych: 1) postać fizyczna, 2) opis składników o znanej aktywności terapeutycznej lub markerów (wzór chemiczny, względna masa cząsteczkowa, wzór strukturalny obejmujący stereochemię względną i bezwzględną, jego wzór chemiczny i masę cząsteczkową), 3) inny składnik/składniki 3.2.S.1.3. Właściwości ogólne (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2. Wytwarzanie (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.1. Wytwórcy (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.2. Opis procesu wytwarzania i jego kontroli (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.3. Kontrola materiałów (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.4. Kontrole etapów krytycznych i produktów pośrednich (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.5. Walidacja i ocena procesu (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.6. Badania rozwojowe procesu wytwarzania (nazwa, wytwórca) 3.2.S.3. Charakterystyka (nazwa, wytwórca) 3.2.S.3.1. Opis struktury i innych cech charakterystycznych (nazwa, wytwórca) Ma zastosowanie Ma zastosowanie Dla substancji roślinnych Jeżeli ma to zastosowanie, przedstawia się nazwę, adres i zakres odpowiedzialności każdego dostawcy, z włączeniem dostawców kontraktowych, i każde proponowane miejsce wytwarzania lub zakład biorący udział w wytwarzaniu, zbiorze i badaniu substancji roślinnej Dla przetworów roślinnych Jeżeli ma to zastosowanie, przedstawia się nazwę, adres i zakres odpowiedzialności każdego dostawcy, z włączeniem dostawców kontraktowych, i każde proponowane miejsce wytwarzania lub zakład biorący udział w wytwarzaniu i badaniu substancji roślinnej Dla substancji roślinnych Przedstawia się informacje odpowiednio opisujące wytwarzanie roślin i zbiór roślin, obejmujące: 1) rejon geograficzny pochodzenia rośliny leczniczej, 2) warunki uprawy, zbioru, suszenia i przechowywania, 3) wielkość serii. Dla przetworów roślinnych Przedstawia się informacje odpowiednio opisujące proces wytwórczy przetworów, jak następuje, z włączeniem danych o substancji roślinnej podanych powyżej: 1) opis procesu (w tym schemat blokowy), 2) rozpuszczalniki, odczynniki, 3) etapy oczyszczania, 4) sposób standaryzacji, 5) wielkość serii Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Zamieszcza się krótkie podsumowanie opisujące rozwój substancji roślinnych i przetworów roślinnych, biorące pod uwagę proponowaną drogę podania i sposób stosowania. Jeżeli ma to zastosowanie, należy przedstawić wyniki badań porównawczych składu fitochemicznego substancji roślinnych i przetworów roślinnych, o ile w dokumentacji (Moduł 3.2.S.1.) jest stosowane uzasadnianie danymi bibliograficznymi dla substancji i dla przetworów Ma zastosowanie Dla substancji roślinnych Jeżeli jest to niezbędne, przedstawia się informacje na temat botanicznych, makroskopowych, mikroskopowych, fitochemicznych charakterystyk i aktywności biologicznej Dla przetworów roślinnych Jeżeli jest to niezbędne, przedstawia się informacje o charakterystykach fito- i fizykochemicznych i aktywności biologicznej 3.2.S.3.2. Zanieczyszczenia (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4. Kontrola substancji czynnej (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.1. Specyfikacja (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.2. Metody analityczne (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.4. Badania serii (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.5. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, wytwórca) 3.2.S.5. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, wytwórca) 3.2.S.6. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7. Trwałość (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7.1. Podsumowanie danych na temat trwałości i wnioski (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7.2. Protokół badań trwałości po uzyskaniu zatwierdzenia i zobowiązanie dotyczące trwałości (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7.3. Dane na temat trwałości (nazwa, wytwórca) 3.2.P. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.1. Opis i skład produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2. Badania rozwojowe nad produktem leczniczym (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1. Skład produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1.1. Substancja czynna (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1.2. Substancje pomocnicze (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna) Dla substancji roślinnych Należy przedstawić zanieczyszczenia pochodzące z wytwarzania substancji roślinnej i jej obróbki po zbiorze, takie jak pozostałości pestycydów i fumigantów, metale toksyczne, mykotoksyny, zanieczyszczenia radioaktywne i mikrobiologiczne, a także potencjalne domieszki Dla przetworów roślinnych Należy przedstawić zanieczyszczenia pochodzące z wytwarzania substancji roślinnej i jej obróbki po zbiorze, takie jak pozostałości pestycydów i fumigantów, metale toksyczne, mykotoksyny, zanieczyszczenia radioaktywne i mikrobiologiczne, a także potencjalne domieszki (pozostałości rozpuszczalników) Przedstawia się dane dla substancji roślinnych i przetworów roślinnych Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie 3.2.P.2.2.1. Badania rozwojowe dotyczące składu i postaci farmaceutycznej (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2.2. Nadmiary (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2.3. Właściwości fizykochemiczne i biologiczne (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.3. Badania rozwojowe dotyczące procesu wytwarzania (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.4. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.5. Charakterystyka mikrobiologiczna (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.6. Zgodność (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3. Wytwarzanie (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.1. Wytwórcy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.2. Skład serii (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.3. Opis procesu wytwarzania i jego kontroli (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.4. Kontrole etapów krytycznych i produktów pośrednich (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.5. Walidacja i ocena procesu (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4. Kontrola substancji pomocniczych (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.1. Specyfikacje (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.2. Metody analityczne (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.4. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.5. Substancje pomocnicze pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.6. Nowe substancje pomocnicze (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5. Kontrola produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.1. Specyfikacje (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.2. Metody analityczne (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, postać farmaceutyczna) Dla produktu leczniczego roślinnego przedstawia się krótkie podsumowanie opisujące rozwój farmaceutyczny produktu leczniczego roślinnego, uwzględniające proponowaną drogę podania i sposób stosowania. Jeżeli jest to stosowne, należy przedstawić wyniki porównawcze składu fitochemicznego produktów użytych do uzasadnienia danych bibliograficznych i produktu opisanego w Module 3.2.P.1. Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie 3.2.P.5.4. Badania serii (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.5. Charakterystyka zanieczyszczeń (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.6 Uzasadnienie specyfikacji 3.2.P.6. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.7. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8. Trwałość (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8.1. Podsumowanie danych na temat trwałości i wnioski (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8.2. Protokół badań trwałości po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz zobowiązanie dotyczące trwałości (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8.3. Dane na temat trwałości (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.A. Załączniki 3.2.A.1. Pomieszczenia i wyposażenie produkcyjne (nazwa, wytwórca) 3.2.A.2. Ocena bezpieczeństwa pod kątem przypadkowych zanieczyszczeń (nazwa, postać farmaceutyczna, wytwórca) 3.2.A.3. Substancje pomocnicze 3.2.R. Informacje regionalne 1. Plan walidacji procesu wytwarzania produktu leczniczego 2. Wyrób medyczny dołączany do produktu leczniczego 3. Certyfikaty zgodności 4. Produkty lecznicze zawierające materiały pochodzenia zwierzęcego i ludzkiego bądź też produkty lecznicze, w których procesie wytwarzania stosuje się takie materiały. Zgodność z załącznikiem I do dyrektywy 2001/83/WE, część I, Moduł 2, 3.2 pkt 9 3.3. Piśmiennictwo Aneks do Modułu 3 A – Wykaz wytycznych dotyczących jakości, do których się odwoływano B – Wykaz wytycznych dotyczących biotechnologii, do których się odwoływano C – Wykaz wytycznych dotyczących roślinnych/ tradycyjnych roślinnych produktów leczniczych Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Ma zastosowanie Moduł 4 Sprawozdania z badań nieklinicznych Jeżeli wniosek o dopuszczenie do obrotu dotyczy substancji roślinnej, przetworu roślinnego lub ich zestawienia umieszczo- nego na wspólnotowej liście ustanowionej zgodnie z art. 16f ust. 2 dyrektywy 2001/83/WE, nie są wymagane dane określone w art. 20a ust. 5, 6 i 7 pkt 2 i 3 ustawy. 4.1. Spis treści Modułu 4 4.2. Sprawozdania z badań 4.3. Piśmiennictwo Moduł 5 Sprawozdania z badań klinicznych Zamieścić, jeżeli ma to zastosowanie. Jeżeli są dostępne dane lub były one wymagane, przedstawia się je i podsumowuje w Module 2.6., dla których odpowiedni raport eksperta zamieszcza się w Module 2.4. Dla tradycyjnych produktów leczniczych roślinnych w Module 4 przedstawia się piśmiennictwo dotyczące danych na temat bezpieczeństwa, zgodnie z art. 16c ust. 1 lit. d dyrektywy 2001/83/WE. Referencje literaturowe układa się alfabetycznie w dokumentacji według formatu rozmieszczenia dokumentacji zgodnego z Modułem 4 Jeżeli wniosek o dopuszczenie do obrotu dotyczy substancji roślinnej, przetworu roślinnego lub ich zestawienia umieszczo- nego na wspólnotowej liście ustanowionej zgodnie z art. 16f ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE, nie są wymagane dane określone w art. 20a ust. 5, 6 oraz 7 pkt 2 i 3 ustawy. 5.1. Spis treści Modułu 5 5.2. Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych 5.3. Sprawozdania z badań klinicznych 5.4. Piśmiennictwo Piśmiennictwo Zamieścić, jeżeli ma to zastosowanie Zamieścić, jeżeli ma to zastosowanie. Jeżeli są dostępne dane lub były one wymagane, przedstawia się je i podsumowuje w Module 2.7, dla których odpowiedni raport eksperta zamieszcza się w Module 2.5. Referencje literaturowe układa się w dokumentacji alfabetycznie, według formatu rozmieszczenia dokumentacji zgodnego z Modułem 4. Dla tradycyjnych produktów leczniczych roślinnych w większości przypadków format CTD uzgodniony dla badań klinicznych nie ma zastosowania, ponieważ danych klinicznych nie ma. Jednakże w przypadkach, gdy są dane kliniczne np. z badań obserwacyjnych, zamieszczone w celu potwierdzenia, że działania farmakologiczne lub skuteczność są odpowiednie dla tradycyjnego stosowania, te dane przedstawia się zgodnie ze strukturą Modułu 5 Rules governing medicinal products in the European Union, Volume 2B NtA, Presentation and content of the dossier – in- corporating the Common Technical Document (CTD). Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (CPMP/QWP/2819/00 Rev. 1, EMEA/CVMP/814/00 Rev. 2). Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (CPMP/QWP/2820/00 Rev.1, EMEA/CVMP/815/00 Rev.2). SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DOTYCZĄCEJ JAKOŚCI DOŁĄCZANEJ DO WNIOSKU O DOPUSZCZENIE DO OBROTU PRODUKTÓW LECZNICZYCH HOMEOPATYCZNYCH Z UŻYCIEM FORMATU CTD Celem tego załącznika jest przedstawienie wskazówek dotyczących przygotowywania dokumentacji produktów leczniczych homeopatycznych dołączonej do wniosku zarówno o dopuszczenie do obrotu w procedurze uproszczonej (art. 21 ustawy), jak i o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego homeopatycznego (art. 17 ust. 2 ustawy). Punkty zawierają odpowiednie informacje opisane w wytycznych HMPC lub CHMP–ICH. Wnioskodawcy, przygotowując dokumentację dołączaną do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, uwzględniają wytyczne Unii Europejskiej dotyczące jakości, bez- pieczeństwa i skuteczności produktów leczniczych, opublikowane przez Komisję Europejską: Wytyczne dotyczące jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktów leczniczych stosowanych u ludzi tomy 3A, 3B, 3C (The rules governing medicinal products in the European Community, volume 3A, 3B, 3C: Guidelines on the quality, safety and efficacy of drug/medicinal products for human use), w ich kolejnych aktualizacjach przyjętych przez CHMP. Wytyczne przyjmowane w ramach działań ICH są uważane za wytyczne Komisji Europejskiej po ich przyjęciu przez CHMP i opublikowaniu. Odwołania do odpowied- nich wytycznych Unii Europejskiej lub ICH zostały podane w odpowiednich punktach lub jako aneksy do każdej części do- kumentacji. Zaleca się, aby wnioskodawcy sprawdzali stronę EMA (Regulatory Guidance and Procedures – Notes for Gui- dance). Ponadto, w przypadku braku szczególnych wytycznych CHMP/HMPC dla produktów homeopatycznych pochodze- nia roślinnego, należy brać pod uwagę wytyczne CHMP/HMPC dla substancji roślinnych, przetworów roślinnych i roślin- nych produktów leczniczych. W odniesieniu do części dokumentacji dotyczącej jakości będą miały także zastosowanie mo- nografie i rozdziały ogólne Farmakopei Europejskiej lub jej tłumaczenia na język polski zawarte w Farmakopei Polskiej, je- żeli Farmakopea Europejska nie zawiera odpowiednich monografii i rozdziałów ogólnych, zastosowanie mają Farmakopea Polska lub odpowiednia farmakopea uznana w państwie członkowskim. Substancją czynną homeopatycznego produktu lecz- niczego może być homeopatyczny preparat wyjściowy (stock) albo jego rozcieńczenie, natomiast homeopatyczny preparat wyjściowy (stock) może być zarówno przetworzoną, jak i nieprzetworzoną substancją wyjściową. Produkty lecznicze ho- meopatyczne mogą zawierać wiele homeopatycznych substancji czynnych lub połączenie substancji czynnych pochodzenia biologicznego, chemicznego, mineralnego i roślinnego. Dodatkowo, produkt leczniczy może być samą w sobie homeopa- tyczną substancją czynną, przetworzonym homeopatycznym preparatem wyjściowym (stock) lub rozcieńczeniem. 3.2.S. Substancja czynna (nazwa, wytwórca) (Uwaga: W przypadku produktów leczniczych homeopatycznych, w części S należy przedstawić informacje o materiałach wyjścio- wych, roztworach macierzystych, rozcieńczeniach pośrednich lub rozcierkach oraz rozcieńczeniach końcowych. W przypadku produktu leczniczego zawierającego więcej niż jedną substancję czynną, informacje wymagane w części S należy podać w całości dla każdej z tych substancji.) 3.2.S.1. Informacje ogólne (nazwa, wytwórca) 3.2.S.1.1. Nazewnictwo (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się definicję homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock) i nazwy homeopatyczne. Dla homeo- patycznych preparatów wyjściowych (stock) pochodzenia roślinnego zamieszcza się: 1) binominalną nazwę naukową rośliny (rodzaj, gatunek, odmiana i autor) i chemotyp, jeżeli dotyczy; 2) stan (świeży czy wysuszony) oraz części rośliny; 3) inne nazwy (synonimy), nazwy homeopatyczne, nazwy łacińskie; 4) odniesienie do homeopatycznego procesu wytwarzania; 5) opis użytych nośników, rozpuszczalników. 3.2.S.1.2. Struktura (nazwa, wytwórca) 3.2.S.1.3. Właściwości ogólne (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2. Wytwarzanie (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.1. Wytwórcy (nazwa, wytwórca) Podaje się nazwę, adres i zakres odpowiedzialności każdego wytwórcy, uwzględniając zarówno wytwórcę roztworu macierzystego, rozcieńczeń lub rozcierek, jak i wytwórców kontraktowych oraz każde proponowane miejsce wytwarzania lub zakład biorący udział w wytwarzaniu/zbiorze i kontroli. 3.2.S.2.2. Opis procesu wytwarzania i jego kontroli (nazwa, wytwórca) Opis procesu wytwarzania homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock), rozcieńczeń pośrednich lub roz- cierek oraz rozcieńczenia końcowego stanowi deklarację wnioskodawcy o wytwarzaniu homeopatycznych pre- paratów wyjściowych (stock) i rozcieńczenia końcowego. Informacje te właściwie opisują proces wytwarzania i kontroli. Na przykład, należy przedstawić opis procesu wytwarzania, który zawiera ilości materiałów wyjścio- wych, rozpuszczalników/nośników, odczynników, jeżeli dotyczy, etapy krytyczne i kontroli, które mają skutko- wać powtarzalnym procesem wytwarzania materiałów odpowiedniej jakości. Należy załączyć schemat blokowy procesu wytwarzania. Dla homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock) i rozcieńczenia końcowego nale- ży odnieść się do odpowiedniej procedury homeopatycznej opisanej w Farmakopei Europejskiej lub w przypad- ku jej braku do homeopatycznego sposobu wytwarzania opisanego w odpowiedniej farmakopei uznanej w pań- stwie członkowskim. Różne etapy przygotowania homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock) i rozcieńczenia końcowego lub wszystkie czynności wstępne opisuje się w sposób umożliwiający ocenę powtarzalności jakości. Opisuje się materiał, metody i specyficzne ostrzeżenia, w tym światło, wilgotność, różne zanieczyszczenia i tempera- tura. Wytyczne: „Chemistry of Active Substances”, „Note for guidance on specifications on quality of Herbal Medical Products”, „Note for guidance on specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Herbal Drugs, Her- bal Drug Preparations and Herbal Medicinal Products”, Points to consider on good agricultural and collection practice for starting material of herbal origin”. Wytyczna CPMP–ICH: „Note for guidance on specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Bio- technological/Biological Products”. Farmakopea Europejska lub Farmakopea Polska lub odpowiednia farmakopea uznana w państwie członkow- skim. 3.2.S.2.3. Kontrola materiałów (nazwa, wytwórca) Przedstawia się informacje na temat substancji wyjściowych, rozpuszczalników, odczynników lub nośników użytych do wytworzenia homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock) oraz końcowego rozcieńczenia. Nazewnictwo substancji wyjściowych Dla substancji wyjściowych pochodzenia roślinnego podaje się nazwę naukową, w tym rodzaj, gatunek, odmiana, chemotyp, nazwę użytej części i inne nazwy. Dla substancji wyjściowych pochodzenia biologicznego podaje się nazwę naukową (np. rodzaj, gatunek zwierzęcia), nazwę użytych tkanek, płynów, części narządów lub narządów i inne nazwy. Dla minerałów oraz substancji chemicznych podaje się nazwę międzynarodową (INN), nazwę chemiczną i inne nazwy. Opis substancji wyjściowych Dla substancji wyjściowych pochodzenia roślinnego podaje się: stan użytego materiału (np. świeży, wysuszony) oraz, jeżeli dotyczy, informacje o aktywności farmakologicznej, składnikach toksycznych lub markerach, jeżeli dotyczy. Dodatkowo należy przedstawić makroskopowy i mikroskopowy opis materiału wyjściowego. Dla substancji wyjściowych pochodzenia biologicznego podaje się informacje o stanie fizycznym lub anatomicz- nym i histologicznym (jeżeli dotyczy). Dla minerałów oraz substancji chemicznych podaje się postać fizyczną, wzór strukturalny, wzór cząsteczkowy i względną masę cząsteczkową, jeżeli dotyczy. Niezbędne dane pomocnicze Przedstawia się następujące dane: 1) nazwę i adres dostawcy oraz deklarację dostawcy lub nazwę i adres wytwórcy oraz deklarację wytwórcy, jeżeli jest inny niż wnioskodawca; 2) dane o pochodzeniu/źródle materiału; 3) drogę syntezy lub wytwarzania; 4) wytwarzanie, w tym: dla substancji wyjściowych pochodzenia roślinnego: a) naturalny stan rośliny, pochodzenie ze stanu dzikiego czy z uprawy, b) miejsce zbioru, czas zbioru i, jeżeli dotyczy, etap wegetacji, c) warunki uprawy, d) informacje o obróbce zastosowanej przed zbiorem lub po zbiorze, e) przetwarzanie, jeżeli dotyczy, f) okres i warunki przechowywania, dla substancji wyjściowych pochodzenia biologicznego, nieroślinnego: a) wiek zwierzęcia, historia hodowli, b) stan zdrowia, sposób hodowli i żywienia zwierząt, techniki immunizacji, opis antygenów, pożywka hodowli, c) warunki uboju i rozbioru zwierząt, warunki hodowli, d) wielkość narządu, tkanki, pule płynów, e) sposób pozyskiwania, obróbka, warunki transportu i warunki przechowywania narządu lub puli narządów lub kultur mikrobiologicznych lub surowic odpornościowych, f) ustalenia podjęte w celu śledzenia pochodzenia materiałów wyjściowych, g) ocena ryzyka zakaźności. dla substancji wyjściowych pochodzących od ludzi: a) pochodzenie materiału – dane kliniczne dawców, b) identyfikacja materiału wyjściowego biologicznego, opis płynu, opis tkanki, charakter komórek, pochodzenie, nazwa, odnośniki, objętość próbki, sposób pozyskiwania, transport, warunki przecho- wywania puli, c) ocena ryzyka zakaźności, dla substancji mineralnych i chemicznych: a) stopień oczyszczenia, b) lokalizacja zbioru, rejon geograficzny. Wytyczne: „Chemistry of Active Substances”, „Note for guidance on specifications on quality of Herbal Medical Products”, „Note for guidance on specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Herbal Drugs, Herbal Drug Preparations and Herbal Medicinal Products”, „Virus validation studies: the design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses”, „Note for guidance on Plasma-Derived Medicinal products”. „Points to consider on good agricultural and collection practice for starting material of herbal origin”. Wytyczne CPMP–ICH: „Note for guidance on specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnologi- cal/Biological Products” and „Note for guidance on specifications – Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products – Chemical Substances”. Dyrektywa 2002/98/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 27 stycznia 2003 r. ustanawiająca normy jakości i bezpie- czeństwa dla pobierania, badania, preparatyki, przechowywania i wydawania krwi ludzkiej i jej składników oraz zmieniająca dyrektywę 2001/83/WE (Dz. Urz. UE L 33 z 08.02.2003 r., str. 30; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 15, t. 7, str. 346). Dyrektywa Komisji 2004/33/WE z dnia 22 marca 2004 r. wykonująca dyrektywę 2002/98/WE Parlamentu Euro- pejskiego i Rady w zakresie niektórych wymagań technicznych dotyczących krwi i składników krwi (Dz. Urz. UE L 91 z 30.03.2004 r., str. 25; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 15, t. 8, str. 272). 3.2.S.2.4. Kontrola etapów krytycznych i produktów pośrednich (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.5. Walidacja lub ocena procesów (nazwa, wytwórca) 3.2.S.2.6. Badania rozwojowe procesu wytwarzania (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się odniesienie się do metody wytwarzania opisanej w farmakopei. 3.2.S.3. Charakterystyka (nazwa, wytwórca) 3.2.S.3.1. Opis struktury i innych właściwości (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się, jeżeli dotyczy, potwierdzenie struktury oparte, w szczególności na drodze syntezy, analizie wid- mowej, aktywności biologicznej, czystości oraz charakterystyce fitochemicznej. 3.2.S.3.2. Zanieczyszczenia (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się informacje o zanieczyszczeniach pochodzących z materiałów wyjściowych lub wynikających z procesu wytwarzania. Na przykład: 1) potencjalne zanieczyszczenia pochodzące z drogi syntezy; 2) potencjalne zanieczyszczenia z procesu wytwarzania i oczyszczania (produkty degradacji); 3) metody badań analitycznych i kryteria akceptacji; 4) badanie zanieczyszczeń: mineralnych, biologicznych lub botanicznych innych niż opisanych dla homeo- patycznej substancji czynnej; 5) oznaczenie pozostałości pestycydów. 3.2.S.4. Kontrola substancji czynnej (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.1. Specyfikacje (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się specyfikacje dla materiałów wyjściowych, homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock) i rozcieńczeń końcowych. Przedstawione informacje spełniają odpowiednie wytyczne CHMP/HMPC dotyczące jakości. Jeżeli substancja wyjściowa jest opisana w Farmakopei Europejskiej lub jej tłumaczeniu na język polski zawar- tym w Farmakopei Polskiej, jeżeli Farmakopea Europejska nie zawiera odpowiednich monografii i rozdziałów ogólnych, zastosowanie mają Farmakopea Polska lub odpowiednia farmakopea uznana w państwie członkow- skim, należy zamieścić odniesienie do monografii i, jeżeli dotyczy, opisać dodatkowe badania. Jeżeli substancja wyjściowa nie jest opisana w farmakopei, należy opracować monografię na podstawie danych naukowych. 3.2.S.4.2. Metody analityczne (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się metody analityczne zastosowane do badań materiałów wyjściowych, homeopatycznych prepara- tów wyjściowych (stock) i rozcieńczeń końcowych. Dla substancji wyjściowych pochodzenia roślinnego zamieszcza się: 1) różne techniki chromatografii optymalne do badania składu rośliny, 2) oznaczenie straty masy po suszeniu lub zawartość wody, 3) zawartość głównych składników, jeżeli dotyczy, 4) badanie na potencjalne zafałszowania. 3.2.S.4.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się informacje o walidacji analitycznej, zawierające dane eksperymentalne metod analitycznych użytych do badania substancji wyjściowych, homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock) i rozcieńczeń końcowych. 3.2.S.4.4. Badania serii (nazwa, wytwórca) 3.2.S.4.5. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się uzasadnienie dla specyfikacji substancji wyjściowych, homeopatycznych preparatów wyjścio- wych (stock) i rozcieńczeń końcowych. 3.2.S.5. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się informacje o wzorcach lub substancjach odniesienia użytych do badania substancji wyjściowych, homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock) i rozcieńczeń końcowych. 3.2.S.6. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się opisy opakowania bezpośredniego, wraz z systemem zamknięcia, użytego do przechowywania homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock), rozcieńczeń końcowych, pośrednich rozcieńczeń lub roz- cierek i substancji wyjściowych, jeżeli są przechowywane. Zestawienie specyfikacji opakowania bezpośrednie- go oraz danych dotyczących trwałości homeopatycznego preparatu wyjściowego (stock) może być wystarcza- jące do wykazania przydatności opakowania bezpośredniego do przechowywania i transportu roztworu macie- rzystego. 3.2.S.7. Trwałość (nazwa, wytwórca) 3.2.S.7.1. Podsumowanie danych na temat trwałości i wnioski (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się dane dotyczące trwałości homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock), rozcieńczeń koń- cowych oraz substancji wyjściowych, które nie są przetwarzane natychmiast po przebadaniu. Dane na temat trwałości homeopatycznych preparatów wyjściowych (stock) są zazwyczaj możliwe do przeniesienia na roz- cieńczenia lub rozcierki otrzymywane z tych roztworów, o ile data ważności rozcieńczeń lub rozcierek nie przekracza daty ważności homeopatycznego preparatu wyjściowego (stock). 3.2.S.7.2. Protokół badań trwałości po uzyskaniu zatwierdzenia i zobowiązanie dotyczące trwałości 3.2.S.7.3. Dane na temat trwałości Danych na temat trwałości lub powtórnych badań wymaga się dla rozcieńczeń lub rozcierek, jeżeli trwałość nie jest związana z datą ważności homeopatycznego preparatu wyjściowego (stock) i jeżeli nie są one przetwarzane natychmiast po przebadaniu. 3.2.P. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.1. Opis i skład produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2. Badania rozwojowe nad produktem leczniczym (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1. Skład produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1.1. Substancja czynna (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.1.2. Substancje pomocnicze (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2.1. Badania rozwojowe dotyczące składu i postaci farmaceutycznej (nazwa, postać farmaceutyczna) Przedstawia się różnice pomiędzy produktem leczniczym a produktem użytym do badań klinicznych opisane w Module 3.2.P.1., jeżeli dotyczy. 3.2.P.2.2.2. Nadmiary (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.2.3. Właściwości fizykochemiczne i biologiczne (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.3. Badania rozwojowe dotyczące procesu wytwarzania (nazwa, postać farmaceutyczna) Jeżeli dotyczy, przedstawia się różnice w procesach wytwarzania produktu leczniczego i produktu użytego do badań klinicznych. 3.2.P.2.4. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.5. Charakterystyka mikrobiologiczna (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.2.6. Zgodność (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3. Wytwarzanie (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.1. Wytwórcy (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.2. Skład serii (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.3. Opis procesu wytwarzania i jego kontroli (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.4. Kontrole etapów krytycznych i produktów pośrednich (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.3.5. Walidacja i ocena procesu (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4. Kontrola substancji pomocniczych (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.1. Specyfikacje (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.2. Metody analityczne (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.4. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.5. Substancje pomocnicze pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.4.6 Nowe substancje pomocnicze (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5. Kontrola produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.1. Specyfikacje (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.2. Metody badań analitycznych (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.3. Walidacja metod analitycznych (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.4. Badania serii (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.5. Charakterystyka zanieczyszczeń (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.5.6. Uzasadnienie specyfikacji (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.6. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.7. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna) Zestawienie specyfikacji opakowania bezpośredniego (wraz z systemem jego zamknięcia) oraz danych dotyczą- cych trwałości produktu leczniczego może być wystarczające do wykazania przydatności opakowania bezpośred- niego do przechowywania i transportu produktu leczniczego. 3.2.P.8. Trwałość (nazwa, postać farmaceutyczna) Jeżeli identyfikacja lub oznaczenie zawartości substancji czynnej nie są możliwe ze względu na stopień rozcień- czenia, wówczas dane na temat trwałości postaci farmaceutycznej mogą być uznane (załącznik nr I dyrektywy 2001/83/WE). 3.2.P.8.1. Podsumowanie danych na temat trwałości i wnioski (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8.2. Protokół badań trwałości po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz zobowiązanie dotyczące trwałości (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.P.8.3. Dane na temat trwałości (nazwa, postać farmaceutyczna) 3.2.A Załączniki 3.2.A.1. Pomieszczenia i wyposażenie (nazwa, wytwórca) 3.2.A.2. Analiza przypadkowych czynników wpływających na bezpieczeństwo (nazwa, postać farmaceutyczna, wytwórca) 3.2.A.3. Nowe substancje pomocnicze 3.2.R. Informacje regionalne 3.3. Piśmiennictwo

Tekst przepisu: akt wydany przez Ministra Zdrowia, Dziennik Ustaw z 2014 r. poz. 732.Indeks rzeczowy, tytuł redakcyjny i interpretacja przepisu: Kancelarium.